Wie man biologische Bewertungen für Medizinprodukte mit Hilfe der ISO 10993 durchführt

Die biologische Bewertung von Medizinprodukten verstehen

Die biologische Bewertung von Medizinprodukten wird im Rahmen eines strukturierten Risikomanagements eingeleitet, das in der ISO 10993 ^[2] . Dieser Prozess ist für die Identifizierung und Bewertung biologischer Gefahren und der damit verbundenen Risiken unerlässlich ^[2] .

Wie Sie die ISO 10993 für die biologische Bewertung von Medizinprodukten einhalten

Einhaltung der ISO 10993 für die biologische Bewertung von Medizinprodukten ist entscheidend für die Gewährleistung der Patientensicherheit und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat eine Anleitung zur Verwendung der internationalen Norm ISO 10993-1 für die biologische Bewertung von Medizinprodukten herausgegeben, die auf verschiedene Arten von Anträgen anwendbar ist, einschließlich Premarket Applications (PMAs), Humanitarian Device Exemptions (HDEs), Investigational Device Applications (IDEs), Premarket Notifications (510(k)s) und De Novo-Anträge für Medizinprodukte, die direkt oder indirekt mit dem menschlichen Körper in Kontakt kommen^[1]. Der Zweck dieses Leitfadens besteht darin, das Potenzial für eine unannehmbare unerwünschte biologische Reaktion zu ermitteln, die sich aus dem Kontakt der Komponenten des Produkts mit dem Körper ergibt. Er enthält Klarstellungen und aktualisierte Informationen über die Verwendung der internationalen Norm ISO 10993-1 zur Unterstützung von Anträgen bei der FDA ^[1] .

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und andere zuständige Behörden bewerten Medizinprodukte, die direkt oder indirekt mit dem menschlichen Körper in Berührung kommen, auf das Potenzial für inakzeptable unerwünschte biologische Reaktionen ^[1] . 

Die Bewertung der Biokompatibilität basiert auf mehreren Faktoren, darunter die Art des Kontakts, die Art des Kontakts, die Häufigkeit und Dauer des Kontakts und die Materialien ^[2] . Es ist wichtig zu beachten, dass das gesamte Gerät und nicht nur die einzelnen Materialien bewertet werden. ^[2] .

Schlüsselaspekte der biologischen Bewertung

Obligatorische Aktivität des Risikomanagements: Die biologische Bewertung von Medizinprodukten ist ein obligatorischer Teil der Konformitätsbewertung und eine Risikomanagementaktivität, die gemäß ISO 10993-1 und ISO 14971 im Voraus geplant werden muss ^[3] .

• Allgemeine Grundsätze: ISO 10993-1:2018 legt die allgemeinen Grundsätze für die biologische Bewertung von Medizinprodukten im Rahmen eines Risikomanagementprozesses fest ^[4] . Es umfasst:
  • Auswertung der vorhandenen relevanten Daten aus allen Quellen
  • Identifizierung von Lücken im verfügbaren Datensatz
  • Identifizierung zusätzlicher Datensätze, die für die Analyse der biologischen Sicherheit des Medizinprodukts erforderlich sind
  • Bewertung der biologischen Sicherheit des Medizinprodukts ^[4]  
• Anwendbarkeit: Die Norm gilt für die Bewertung von Materialien und Medizinprodukten, von denen erwartet wird, dass sie während der bestimmungsgemäßen Verwendung direkt oder indirekt mit dem Körper des Patienten oder des Anwenders in Berührung kommen, wenn das Medizinprodukt für den Schutz ^[4] . Es ist anwendbar auf die biologische Bewertung aller Arten von Medizinprodukten, einschließlich aktiver, nicht-aktiver, implantierbarer und nicht-implantierbarer Medizinprodukte ^[4] .

Durchführen einer umfassenden biologischen Bewertung

Eine gründliche biologische Bewertung kann dazu beitragen, die Notwendigkeit umfangreicher biologischer Tests zu verringern. Der Prozess umfasst:

• Sammeln und Auswerten vorhandener relevanter Daten aus allen Quellen
• Identifizierung von Lücken im verfügbaren Datensatz
• Bestimmung zusätzlicher Datensätze, die für die Analyse der biologischen Sicherheit erforderlich sind
• Bewertung der biologischen Sicherheit des Medizinprodukts

Wenn Sie diesem systematischen Ansatz folgen, können Hersteller ihren biologischen Bewertungsprozess optimieren und die Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften sicherstellen.

Dokumentation

1. Biologischer Bewertungsplan (BEP): Enthält Informationen über die Produktsicherheit und die Strategie, die zur Bewertung der Sicherheit des Produkts in Übereinstimmung mit den verfügbaren Normen und Richtlinien angewandt wurde. ^[15] .
2. Biologischer Bewertungsbericht (BER): Eine kollektive Zusammenfassung aller Daten, die auf der Grundlage des BEP erzeugt und/oder gesammelt wurden, um die biologische Sicherheit des Medizinprodukts während der klinischen Anwendung zu unterstützen ^[15] .

Überblick über die ISO 10993-1:2018

Die ISO 10993-1 ist die am weitesten verbreitete Norm für die Bewertung der Biokompatibilität von Medizinprodukten und Materialien. Sie bietet einen Rahmen für die Bestimmung der geeigneten Biokompatibilitätsschritte zur Planung einer biologischen Bewertung ^[5] . Die FDA’s Biocompatibility Guidance on Use of ISO 10993-1 (Biokompatibilitätsleitfaden zur Verwendung von ISO 10993-1) bietet Klarstellungen und Informationen zur Verwendung der internationalen Norm ISO 10993-1 zur Unterstützung von Anträgen bei der FDA ^[2] . Biologische Bewertungspläne sollten Teil eines strukturierten Plans innerhalb eines Risikomanagementprozesses sein, wie in ISO 10993-1:2018 und ISO 14971 ^[6] .

Die wichtigsten Grundsätze der ISO 10993-1:2018

1. Risikomanagement-Ansatz: ISO 10993-1:2018 bietet einen Risikomanagement-Ansatz, der von den Herstellern verlangt, die Art, Dauer und Intensität des Kontakts zwischen dem Medizinprodukt und dem Körper zu bewerten, um den Umfang der erforderlichen Tests zu bestimmen ^[9] .
2. Kategorisierung von Medizinprodukten: Die Norm umreißt die allgemeine Kategorisierung von Medizinprodukten auf der Grundlage der Art und Dauer ihres Kontakts mit dem Körper ^[4] . Die Norm ISO 10993 unterteilt Medizinprodukte in drei Hauptkategorien: Oberflächengeräte, extern kommunizierende Geräte und Implantatgeräte ^[8] . Die Wahl des Testprogramms für ein Gerät einer bestimmten Kategorie hängt von der Dauer des Kontakts ab ^[8] .
3. Bewertungsprozess: ISO 10993-1:2018 umfasst die Bewertung vorhandener relevanter Daten aus allen Quellen, die Identifizierung von Lücken im verfügbaren Datensatz und die Identifizierung zusätzlicher Datensätze, die für die Analyse der biologischen Sicherheit des Medizinprodukts erforderlich sind ^[4] . Die Norm gilt für die Bewertung von Materialien und Medizinprodukten, von denen zu erwarten ist, dass sie während der bestimmungsgemäßen Verwendung direkt oder indirekt mit dem Körper des Patienten oder des Anwenders in Berührung kommen, wenn das Medizinprodukt für den Schutz ^[4] .
4. Anwendbarkeit: ISO 10993-1:2018 ist anwendbar auf die biologische Bewertung aller Arten von Medizinprodukten, einschließlich aktiver, nicht-aktiver, implantierbarer und nicht-implantierbarer Medizinprodukte. ^[4] .
5. Tierversuche: ISO 10993-1:2018 besagt, dass Tierversuche nur dann gerechtfertigt sind, wenn die vorhandenen wissenschaftlichen Daten und In-vitro-Studien keine ausreichenden Informationen liefern ^[7] .

ISO 10993-1:2018 enthält Leitlinien für die Bewertung biologischer Gefahren, die sich aus Risiken ergeben, wie z. B. Veränderungen des Medizinprodukts im Laufe der Zeit und Bruch eines Medizinprodukts oder einer Komponente eines Medizinprodukts, wodurch Körpergewebe neuen oder neuartigen Materialien ausgesetzt wird ^[4] . Eine gründliche biologische Bewertung, wie sie in der Norm beschrieben ist, kann dazu beitragen, die Notwendigkeit umfangreicher biologischer Tests zu verringern, indem potenzielle Risiken frühzeitig erkannt und behandelt werden ^[5] .

Bewertung von biologischen Gefahren und Risikomanagement

Der Leitfaden der FDA mit dem Titel „Use of International Standard ISO 10993-1“ unterstützt die Industrie bei der Vorbereitung verschiedener Anträge für Medizinprodukte, die in direkten oder indirekten Kontakt mit dem menschlichen Körper kommen^[12]. Der Leitfaden soll dabei helfen, das Potenzial für eine inakzeptable unerwünschte biologische Reaktion zu ermitteln, die sich aus dem Kontakt der Komponenten des Produkts mit dem Körper ergibt ^[1] . Es enthält weitere Klarstellungen und aktualisierte Informationen zur Anwendung der internationalen Norm ISO 10993-1, einschließlich Empfehlungen für risikobasierte Ansätze zur Bestimmung, ob Biokompatibilitätstests erforderlich sind ^[1] .

Risikobasierter Ansatz bei Biokompatibilitätstests

1. Bestimmung der Notwendigkeit von Biokompatibilitätstests: Um festzustellen, ob eine Biokompatibilitätsprüfung erforderlich ist, wird ein risikobasierter Ansatz verwendet, wie im FDA-Leitfaden angegeben ^[6] . Dieser Ansatz berücksichtigt Faktoren wie die Art des Medizinprodukts, die Dauer seines Kontakts mit dem Körper und den anatomischen Ort seiner Verwendung^[12].
2. FDA-modifizierte Matrix: ISO 10993-1 sollte in Verbindung mit der FDA-modifizierten Matrix verwendet werden, um die relevanten Biokompatibilitätsendpunkte für eine Bewertung zu bestimmen^[12]. Die von der FDA modifizierte Matrix wird verwendet, um lokale und systemische Risiken auf der Grundlage der Eigenschaften des Medizinprodukts zu bewerten^[12].
3. Empfehlungen für bestimmte Produkte: Der Leitfaden enthält Empfehlungen für die Vorbereitung von Biokompatibilitätstests für Produkte mit Submikron- oder Nanotechnologiekomponenten und für Produkte aus in situ polymerisierenden und/oder absorbierbaren Materialien ^[1] . Sie enthält auch Empfehlungen zur Biokompatibilität, wenn bestimmte Materialien nur mit intakter Haut in Berührung kommen ^[1] .

Herausforderungen bei der Umsetzung alternativer Ansätze

Die Integration alternativer Ansätze in die Biokompatibilitätstests für Medizinprodukte ist im Vergleich zu anderen Industriezweigen langsamer verlaufen, da es keine speziellen Validierungsprozesse gibt und die Behörden skeptisch sind ^[7] . Zu den Hindernissen bei der Durchführung zusätzlicher In-vitro-Tests für andere Toxizitätsendpunkte gehören:

• Technische Schwierigkeiten
• Langsame Anpassung der bestehenden Protokolle
• Regulatorisches Misstrauen
• Mangelndes öffentliches Interesse
• Sektorenübergreifende Harmonisierung
• Offener Zugang zu Informationen ^[7]

Neubewertung der biologischen Bewertung

Die biologische Bewertung muss neu bewertet werden, wenn sich einer der folgenden Aspekte ändert ^[13] :

Indem sie einen risikobasierten Ansatz verfolgen und die verschiedenen in den FDA-Leitlinien und der ISO 10993-1 beschriebenen Faktoren berücksichtigen, können Hersteller biologische Gefahren effektiv bewerten und die mit ihren Medizinprodukten verbundenen Risiken verwalten. Eine umfassende biologische Bewertung kann dazu beitragen, die Notwendigkeit umfangreicher biologischer Tests zu verringern, indem potenzielle Risiken frühzeitig erkannt und angegangen werden ^[5] .

Biokompatibilitätstests und Datenanalyse

Biokompatibilitätstests sind ein entscheidender Aspekt des biologischen Bewertungsprozesses, der sicherstellt, dass Medizinprodukte sicher und mit biologischen Systemen kompatibel sind. Die Tests müssen in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Laborpraxis (GLP) und/oder der ISO/IEC 17025 durchgeführt werden, um die höchsten Standards in Bezug auf Qualität und Zuverlässigkeit zu gewährleisten. ^[5] . Labore wie TÜV SÜD bieten ein umfassendes Angebot an GLP-konformen Biokompatibilitätstests gemäß der Normenreihe ISO 10993 ^[5] .

Zu den „Großen Drei“ der Biokompatibilitätstests, die für fast alle Medizinprodukte unerlässlich sind, gehören:

1. Zytotoxizität: Bewertet das Potenzial eines Materials, Zelltod oder -schäden zu verursachen. ISO 10993-5 enthält Leitlinien und Anforderungen für die Bewertung des zytotoxischen Potenzials von Materialien für Medizinprodukte ^[7] .
2. Irritation: Bewertet das Potenzial eines Materials, lokale Gewebeschäden oder Entzündungen zu verursachen. ISO 10993-23 unterstützt die Verwendung des In-vitro-Tests mit rekonstruierter menschlicher Epidermis (RhE) als bevorzugte Methode gegenüber herkömmlichen In-vivo-Tierversuchen für Hautreizungstests ^[7] .
3. Sensibilisierung: Bewertet das Potenzial eines Materials, eine allergische oder überempfindliche Reaktion auszulösen. ISO/TS 11796:2023 enthält eine detaillierte Anleitung zur Durchführung einer In-vitro-Validierungsstudie zur Sensibilisierung von Medizinprodukten ^[7] .

Vorbereiten von Testartikeln

Bei der Vorbereitung von Testartikeln für Biokompatibilitätstests sollten Sie Folgendes beachten:

• Die Prüfgegenstände sollten in der endgültigen, fertigen Form oder als repräsentativer Prüfgegenstand vorbereitet werden ^[12] .
• Bewerten Sie bei Geräten mit Submikron- oder Nanotechnologie-Komponenten deren mögliche Auswirkungen auf die Biokompatibilität. ^[12] .
• Berücksichtigen Sie beim Testen von in situ polymerisierenden und/oder resorbierbaren Materialien das Potenzial für biologische Reaktionen infolge eines mechanischen Versagens des Geräts ^[12] .

Chemische Charakterisierung

ISO 10993-18:2020 konzentriert sich auf die chemische Charakterisierung von Materialien für Medizinprodukte im Rahmen eines Risikomanagementprozesses.^[10]. Es bietet einen Rahmen für die Identifizierung und, falls erforderlich, Quantifizierung von Bestandteilen eines Medizinprodukts, um biologische Gefahren zu identifizieren und biologische Risiken durch Materialbestandteile abzuschätzen und zu kontrollieren.^[10]. 

Die folgenden Schritte sind erforderlich:  

• Identifizierung von Baumaterialien,
• Charakterisierung von Baumaterialien durch Identifizierung und Quantifizierung ihrer chemischen Bestandteile,
• Charakterisierung des Medizinprodukts auf chemische Substanzen, die während der Herstellung eingeführt wurden,
• Abschätzung des Potenzials von Medizinprodukten oder Baumaterialien zur Freisetzung chemischer Substanzen unter klinischen Anwendungsbedingungen,
• und Messung chemischer Substanzen, die von einem Medizinprodukt unter seinen klinischen Einsatzbedingungen freigesetzt werden ^[10] .

Reduzierung der Notwendigkeit umfangreicher biologischer Tests

Eine umfassende biologische Bewertung kann dazu beitragen, die Notwendigkeit umfangreicher biologischer Tests zu verringern, indem potenzielle Risiken frühzeitig erkannt und angegangen werden ^[5] . Dieser Ansatz steht im Einklang mit den ethischen Bestrebungen, Tierversuche zu reduzieren, und spiegelt ein gemeinsames Engagement der Industrie und der Aufsichtsbehörden für die Weiterentwicklung der Methoden zur Bewertung der Biokompatibilität wider ^[7] .

Indem sie die Richtlinien der Normenreihe ISO 10993 befolgen und mit erfahrenen Partnern wie TÜV SÜD und NAMSA zusammenarbeiten, können Hersteller sicherstellen, dass ihre Medizinprodukte gründlichen und konformen Biokompatibilitätstests unterzogen werden, was letztendlich zu sichereren und effektiveren Produkten für die Patienten führt. ^{[5] [14]} . 

Regulatorische Erwägungen und Compliance

Die Einhaltung der wichtigsten Vorschriften und Normen ist für die Sicherheit und Wirksamkeit von Medizinprodukten unerlässlich. Die Hersteller müssen sich an die von den Aufsichtsbehörden festgelegten Richtlinien und internationalen Normen halten, um eine Zulassung zu erhalten und ihre Produkte zu vermarkten ^[7] . Die folgenden regulatorischen Überlegungen sind für Hersteller von Medizinprodukten entscheidend:

FDA-Leitfaden zu ISO 10993-1

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) bietet eine Anleitung zur Verwendung der internationalen Norm ISO 10993-1 für Medizinprodukte ^[1] . Dieser Leitfaden gilt für verschiedene Arten von Anträgen, einschließlich:

1. Anträge vor der Markteinführung (PMAs)
2. Ausnahmen für humanitäre Geräte (HDEs)
3. Anträge für Prüfpräparate (IDEs)
4. Premarket Notifications (510(k)s)
5. De Novo-Anfragen ^[1]

Der Leitfaden, der vom Center for Devices and Radiological Health und dem Center for Biologics Evaluation and Research herausgegeben wurde, soll die Hersteller bei der Bestimmung des Potenzials für eine unannehmbare unerwünschte biologische Reaktion infolge des Kontakts mit den Produktmaterialien unterstützen ^[1] . Kommentare zu den Leitlinien können online oder per Post an Dockets Management bei der FDA eingereicht werden ^[1] .

EU-Richtlinie über Medizinprodukte und CE-Kennzeichnung

In der Europäischen Union schreibt die Medizinprodukteverordnung 2017/745 vor, dass Medizinprodukte die allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) erfüllen müssen. Die Sicherheitsbewertungen orientieren sich an den toxikologischen und anderen Studien, die in der Norm ISO 10993-1/EN 30993-1 empfohlen werden ^[8] .

Die Testspezifikationen hängen von einer komplexen Kombination von Faktoren ab, einschließlich der Art des Medizinprodukts oder des Materials, der vorgesehenen Verwendung sowie der Art und Dauer des Kontakts zwischen dem Produkt und dem Körper ^[15] .

Schlussfolgerung

Wie wir in diesem Artikel dargelegt haben, ist die Einhaltung der ISO 10993 für die biologische Bewertung von Medizinprodukten ein komplexer, aber wesentlicher Prozess, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten und die gesetzlichen Anforderungen zu erfüllen. Wenn Sie die wichtigsten Grundsätze der ISO 10993-1:2018 verstehen, biologische Gefahren bewerten und ein gründliches Risikomanagement durchführen, können die Hersteller diesen Prozess effektiv meistern. Eine umfassende biologische Bewertung, die auch die chemische Charakterisierung einschließt, kann dazu beitragen, die Notwendigkeit umfangreicher biologischer Tests zu verringern, indem potenzielle Risiken frühzeitig im Entwicklungsprozess identifiziert und angegangen werden.

Letztendlich ist die Einhaltung der regulatorischen Anforderungen und internationalen Standards, wie z.B. ISO 10993, entscheidend für die Zulassung und weltweite Vermarktung von Medizinprodukten. Durch die Zusammenarbeit mit erfahrenen Partnern und die Befolgung der in der Normenreihe ISO 10993 festgelegten Richtlinien können Hersteller die Sicherheit und Wirksamkeit ihrer Produkte gewährleisten, Patienten schützen und die Einhaltung von Vorschriften sicherstellen. Die Investition in einen robusten biologischen Bewertungsprozess ist nicht nur eine ethische Verantwortung, sondern auch ein Schlüsselfaktor für den Erfolg von Medizinprodukten auf dem Markt.