ISO 10993-1 是以下方面的基石 风险管理战略的基石通过检查化学物质、可萃取物、可浸出物和生物危害，为评估医疗器械的生物兼容性提供了一个框架
[1]
. 其指导方针不仅适用于上市前申报，也适用于各种监管情况，从而加强了其在医疗器械行业中维护高安全标准的作用。 指导方针以基于风险的方法为重点，强调了制定全面评估计划以有效解决潜在生物影响的重要性
[1]
.
本文将概述根据 ISO 10993 对医疗器械进行全面生物评估的过程。 重点是了解标准、评估生物危害和风险管理、生物兼容性测试和数据分析，以及合规方面的监管注意事项。
它还将强调一个事实，即全面的生物评估有助于减少对大量生物检测的需求。 本文旨在为非专业人员提供指导，帮助他们了解和驾驭复杂的生物评估过程
了解医疗器械的生物学评估
按照 ISO 10993 的规定，在结构化风险管理框架内对医疗器械进行生物评估。 [2] . 这一过程对于确定和评估生物危害及相关风险至关重要 [2] .
如何遵守 ISO 10993 关于医疗器械生物评估的规定
符合 ISO 10993 医疗器械的生物学评估 对于确保患者安全和满足监管要求至关重要。 美国食品和药物管理局 (FDA) 发布了关于使用国际标准 ISO 10993-1 对医疗器械进行生物学评估的指南，该指南适用于各种类型的申请，包括上市前申请 (PMA)、人道主义器械豁免 (HDE)、研究性器械申请 (IDE)、上市前通知 (510(k)) 以及直接或间接接触人体的医疗器械的 De Novo 申请。[1]. 本指南的目的是帮助确定器械组件材料与人体接触可能导致不可接受的不良生物反应，并就如何使用国际标准 ISO 10993-1 支持向 FDA 提出申请提供说明和最新信息。 [1] .
美国食品和药物管理局（FDA）及其他主管当局对直接或间接接触人体的医疗器械进行评估，以确定其是否可能产生不可接受的不良生物反应。 [1] .
生物相容性评估基于多个因素，包括接触性质、接触类型、接触频率和持续时间以及材料。 [2] . 需要注意的是，评估的是整个设备，而不仅仅是组件材料。 [2] .
生物评估的主要方面
强制性风险管理活动：根据 ISO 10993-1 和 ISO 14971，医疗器械的生物评估是合格评定的一个强制性部分，也是一项需要提前计划的风险管理活动。 [3] .
- 一般原则：ISO 10993-1:2018规定了在风险管理过程中对医疗器械 进行生物学评估的一般原则
[4]
. 它包括
- 评估所有来源的现有相关数据
- 确定现有数据集的差距
- 确定分析医疗器械生物安全性所需的其他数据集
- 评估医疗器械的生物安全性 [4]
- 适用性：该标准适用于对预计在预定使用期间会直接或间接接触患者身体的材料和医疗器械的评估，或者如果医疗器械是用于保护用户身体，则适用于对用户身体直接或间接接触的材料和医疗器械的评估。 [4] . 它适用于所有类型医疗器械的生物学评估，包括有源、无源、植入式和非植入式医疗器械 [4] .
进行综合生物评估
全面的生物评估有助于减少对大量生物检测的需求。 这一过程包括
- 收集和评估所有来源的现有相关数据
- 确定现有数据集的差距
- 确定分析生物安全性所需的其他数据集
- 评估医疗器械的生物安全性
通过采用这种系统方法，制造商可以优化其生物评估流程，并确保符合监管要求。
文件
- 生物评估计划 (BEP)：提供有关产品安全性的信息，以及根据现有标准和指南为评估设备安全性而实施的策略。 [15] .
- 生物评估报告 (BER)：根据 BEP 生成和/或收集的所有数据的集体汇总，用于支持医疗器械在临床使用期间的生物安全性。 [15] .
ISO 10993-1:2018 概述
ISO 10993-1 是评估医疗器械和材料生物相容性的最广泛使用的标准，它提供了一个框架，用于确定规划生物评估的适当生物相容性步骤 [5] . FDA 的《ISO 10993-1 的生物兼容性使用指南》就如何使用国际标准 ISO 10993-1 支持向 FDA 提交的申请提供了说明和信息 [2] . 根据 ISO 10993-1:2018 和 ISO 14971，生物评估计划应是风险管理流程中结构化计划的一部分。 [6] .
ISO 10993-1:2018 的主要原则
- 风险管理方法：ISO 10993-1:2018 提供了一种风险管理方法，要求制造商评估医疗器械与人体接触的性质、持续时间和强度，以确定所需的测试级别 [9] .
- 医疗器械的分类：该标准根据医疗器械与人体接触的性质和持续时间，概述了医疗器械的一般分类。 [4] . ISO 10993 标准将医疗设备分为三大类：表面设备、外部通信设备和植入设备。 [8] . 为特定类别的设备选择测试程序取决于接触的持续时间。 [8] .
- 评估过程：ISO 10993-1:2018涵盖对所有来源的现有相关数据进行评估，确定现有数据集中的差距，并确定分析医疗器械生物安全性所需的其他数据集 [4] . 该标准适用于对预计在预定使用期间会直接或间接接触患者身体或使用者身体的材料和医疗设备进行评估，如果医疗设备旨在保护 [4] .
- 适用性：ISO 10993-1:2018适用于所有类型医疗器械的生物学评估，包括有源、无源、植入式和非植入式医疗器械 [4] .
- 动物试验：ISO 10993-1:2018规定，只有在现有科学数据和体外研究无法提供充分信息的情况下，才有理由进行动物试验 [7] .
ISO 10993-1:2018为评估风险引起的生物危害提供了指导原则，例如医疗器械随着时间的推移而发生变化，以及医疗器械或医疗器械组件破损导致人体组织接触到新材料或新型材料等。 [4] . 如该标准所述，彻底的生物评估可在整个过程中及早发现和解决潜在的风险，从而有助于减少对大量生物测试的需求。 [5] .
评估生物危害和风险管理
美国食品和药物管理局题为 “ISO 10993-1 国际标准的使用 “的指导文件可帮助企业为直接或间接接触人体的医疗器械准备各种申请材料[12]. 该指南的目的是帮助确定器械的组成材料与人体接触后可能产生的不可接受的不良生物反应。 [1] . 它对国际标准 ISO 10993-1 的使用作了进一步说明并提供了最新信息，包括建议采用基于风险的方法来确定是否需要进行生物相容性测试 [1] .
基于风险的生物兼容性测试方法
- 确定是否需要进行生物相容性测试：如 FDA 指导文件所述，采用基于风险的方法来确定是否需要进行生物相容性测试 [6] . 这种方法考虑的因素包括医疗器械的性质、与人体接触的时间长短以及使用的解剖位置等。[12].
- FDA 修正矩阵：ISO 10993-1 应与 FDA 修正矩阵结合使用，以确定评估的相关生物相容性终点[12]. FDA 修正矩阵用于根据医疗器械的特性评估局部和系统风险[12].
- 针对特定器械的建议：该指南包括针对含有亚微米或纳米技术成分的器械以及由原位聚合和/或可吸收材料制成的器械的生物相容性测试物品制备的建议 [1] . 当某些材料仅接触完整皮肤时，它还提供了生物相容性建议 [1] .
实施替代方法的挑战
与其他工业部门相比，由于缺乏专门的验证程序和监管机构的怀疑，替代方法在医疗器械生物相容性测试中的整合速度较慢。 [7] . 对其他毒性终点进行更多体外测试的障碍包括
- 技术困难
- 现有协议调整缓慢
- 监管不信任
- 缺乏公众关注
- 跨部门协调
- 开放获取信息 [7]
重新评估生物评估
如果以下任何方面发生变化，必须重新评估生物评估结果 [13] :
|
方面 |
说明 |
|---|---|
|
材料来源或规格 |
所用材料或其规格发生变化 |
|
物理配置 |
设备物理设计或结构的改变 |
|
配方 |
设备成分或配方的修改 |
|
加工 |
制造工艺的变化 |
|
初级包装或消毒 |
包装或消毒方法的修改 |
|
制造商说明 |
对制造商使用说明的更新或修订 |
|
预期用途 |
设备的预期用途或应用发生变化 |
|
对人体产生不良影响的证据 |
关于在人类使用中产生不良影响的新信息或报告 |
通过采用基于风险的方法并考虑 FDA 指南和 ISO 10993-1 中概述的各种因素，制造商可以有效地评估生物危害并管理与医疗器械相关的风险。 全面的生物评估可以在整个过程中及早发现和解决潜在的风险，从而减少对大量生物测试的需求。 [5] .
生物相容性测试和数据分析
生物兼容性测试是生物评估过程中的一个关键环节，可确保医疗设备的安全性以及与生物系统的兼容性。 测试必须按照良好实验室规范 (GLP) 和/或 ISO/IEC 17025 的原则进行，以保持最高的质量和可靠性标准。 [5] . TÜV 南德意志集团等实验室根据 ISO 10993 系列标准提供全面的符合 GLP 的生物兼容性测试服务。 [5] .
几乎所有医疗器械都必须进行的 “三大 “生物兼容性测试包括
- 细胞毒性：评估材料导致细胞死亡或损伤的可能性。 ISO 10993-5 为评估医疗器械材料的细胞毒性潜力提供了指导和要求。 [7] .
- 刺激性：评估材料造成局部组织损伤或炎症的可能性。 ISO 10993-23 支持使用体外重建人体表皮（RhE）检测法，将其作为皮肤刺激性测试的首选方法，而不是传统的体内动物试验方法。 [7] .
- 致敏：评估材料引起过敏或超敏反应的可能性。 ISO/TS 11796:2023 为开展医疗器械体外敏化验证研究提供了详细指导 [7] .
准备测试文章
在准备生物相容性测试物品时，应考虑以下几点：
- 试验品应按最终成品形式准备，或作为具有代表性的试验品准备。 [12] .
- 对于采用亚微米或纳米技术组件的设备，评估其对生物兼容性的潜在影响。 [12] .
- 测试原位聚合和/或可吸收材料时，应考虑设备机械故障可能导致的生物反应。 [12] .
化学特性
ISO 10993-18:2020 专注于在风险管理流程中对医疗器械材料进行化学特征描述[10]. 它提供了一个框架，用于识别医疗设备的成分，必要时对其进行量化，以确定生物危害，并估计和控制材料成分带来的生物风险。[10].
具体步骤如下
- 确定建筑材料、
- 通过识别和量化建筑材料的化学成分来确定其特性、
- 对医疗器械在制造过程中引入的化学物质进行鉴定、
- 估计医疗设备或建筑材料在临床使用条件下释放化学物质的可能性、
- 并测量医疗器械在临床使用条件下释放的化学物质 [10] .
减少对大量生物测试的需求
全面的生物评估可以在整个过程中及早发现和解决潜在的风险，从而减少对大量生物测试的需求。 [5] . 这种方法与减少动物试验的道德努力相一致，反映了工业界和监管部门对推进生物兼容性评估方法的共同承诺。 [7] .
通过遵循 ISO 10993 系列标准中规定的准则，并与 TÜV 南德意志集团和 NAMSA 等经验丰富的合作伙伴合作，制造商可以确保其医疗器械经过全面、合规的生物兼容性测试，最终为患者提供更安全、更有效的产品。 [5] [14] .
监管考虑因素与合规性
遵守主要法规和标准对于确保医疗器械的安全性和有效性至关重要。 制造商必须遵守监管机构制定的准则和国际标准，才能获得批准和销售其产品 [7] . 以下监管注意事项对医疗器械制造商至关重要：
美国食品和药物管理局 ISO 10993-1 指南
美国食品和药物管理局 (FDA) 为医疗器械使用 ISO 10993-1 国际标准提供了指南 [1] . 本指南适用于各类申请，包括
- 上市前申请 (PMA)
- 人道主义设备豁免（HDEs）
- 研究性设备申请 (IDE)
- 上市前通知（510(k)
- 新要求 [1]
该指导文件由器械与放射卫生中心和生物制品评估与研究中心发布，旨在协助制造商确定因接触器械材料而导致不可接受的不良生物反应的可能性。 [1] . 有关指南的意见可在线提交或邮寄至 FDA 的 Dockets 管理部门 [1] .
欧盟医疗器械指令和 CE 标识
在欧盟，《医疗器械法规 2017/745》要求医疗器械符合一般安全和性能要求（GSPR）。 安全评估以 ISO 10993-1/EN 30993-1 标准中建议的毒理学研究和其他研究为指导。 [8] .
测试规格取决于各种复杂的综合因素，包括医疗设备或材料的类型、预期用途以及设备与人体接触的性质和持续时间。 [15] .
结论
正如我们在本文中所探讨的那样，遵守 ISO 10993 对医疗器械进行生物学评估是确保患者安全和满足监管要求的一个复杂但必不可少的过程。 通过了解 ISO 10993-1:2018 的主要原则、评估生物危害和进行彻底的风险管理，制造商可以有效地驾驭这一过程。 全面的生物评估（包括化学特征描述）可在开发过程的早期识别和解决潜在风险，从而有助于减少对大量生物测试的需求。
归根结底，遵守监管要求和国际标准（如 ISO 10993）对于获得批准和在全球销售医疗器械至关重要。 通过与经验丰富的合作伙伴合作，并遵循 ISO 10993 系列标准中规定的准则，制造商可以确保其产品的安全性和有效性，保护患者并遵守相关法规。 对健全的生物评估程序进行投资不仅是一种道德责任，也是医疗器械在市场上取得成功的关键因素。
生物评估需要支持？
常见问题
问：ISO 10993-1 与医疗器械的生物学评估有何关联？
答：ISO 10993-1 是医疗器械生物评估不可或缺的一部分，因为它概述了在风险管理过程中确定必要的生物兼容性步骤的框架。
问：如何记录医疗器械的生物评价？
A:
医疗器械的生物评估文件通常通过生物评估报告（BER）进行记录。 本报告遵循 ISO 10993 系列标准制定的指导方针，该标准概述了生物相容性评估的要求。 BER 中记录的主要内容包括
设备标识
:医疗器械的详细描述，包括其预期用途、材料成分以及与其生物评估相关的任何物理和化学特性。
风险评估
:分析与设备相关的潜在生物风险，考虑其预期用途和与人体的接触。
选择测试
:根据设备的性质、与人体接触的时间长短和身体接触的类型（如皮肤、血液或粘膜）来选择特定的生物测试。
测试结果
:根据 ISO 10993 系列标准进行的生物相容性测试结果，其中可能包括细胞毒性、致敏性、刺激性、急性全身毒性、遗传毒性、植入性以及与设备相关的其他测试。
结果解释
:对检测结果进行全面分析和解释，重点说明这些结果如何符合设备预期用途的安全要求。
结论和建议
:关于设备生物兼容性的最终结论，以及安全使用设备的建议，包括上市后进一步测试或监测的潜在需求。
由知识渊博、经验丰富的人员（最好包括一名合格的生物安全评估员）编制和审查 BER 十分重要。 该报告是提交监管申请的技术文件的重要组成部分，需要接受监管机构的审查，以确保医疗器械在上市前后的安全性和有效性。
问：能否解释一下 EN ISO 10993-5 及其在生物评估中的作用？
答：EN ISO 10993-5:2009 详细规定了确定医疗器械细胞毒性的体外测试方法。 这包括将培养细胞与医疗设备或其提取物直接或通过扩散培养，以评估潜在的毒性效应。
问：生物评估如何减少对动物试验的需求？
A:
生物评估可以从几个方面减少对动物试验的依赖：
体外测试：
通过使用培养细胞和组织，无需动物试验就能发现许多潜在问题。
材料表征：
了解所用材料的特性有助于预测生物反应，从而减少对初始动物试验的需求。
风险评估：
根据现有数据进行全面的风险评估，可以最大限度地减少所需的动物试验范围。
参考资料
[1]-https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-international-standard-iso-10993-1-biological-evaluation-medical-devices-part-1-evaluation-and
[2]-https://www.fda.gov/medical-devices/biocompatibility-assessment-resource-center/basics-biocompatibility-information-needed-assessment-fda
[3]-https://scc-medical-devices.com/biological-evaluation-biocompatibility-iso-10993/
[4]-https://www.iso.org/standard/68936.html
[5]-https://www.tuvsud.com/en-us/industries/healthcare-and-medical-devices/iso-10993-biological-evaluation-and-biocompatibility-testing
[6]-https://www.nelsonlabs.com/understanding-biological-evaluation-plans/
[7]-https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10800850/
[8]-https://www.mddionline.com/regulatory-quality/regulatory-guidelines-for-biocompatibility-safety-testing
[9]-https://resmart.com/news/post/understanding-iso-10993-biocompatibility-ensuring-safety-in-medical-devices.html
[10] -https://www.iso.org/standard/64750.html
[11] -https://www.bonnier.net.cn/download/d_20181119103126.pdf
[12] -https://www.fda.gov/media/85865/download
[13] https://lne-gmed.com/wp-content/uploads/2021/09/GMED_Guide_Biological_assessment_MD_ISO10993-1_standard-4.pdf
[14] https://namsa.com/services/biological-safety/
[15] https://www.tuvsud.com/en-in/-/media/global/pdf-files/brochures-and-infosheets/tuvsud-iso-10993-biocompatibility-testing-of-medical-devices-global.pdf
ISO 10993、身体接触、风险管理、刺激性、粘膜、细胞毒性、医疗器械、生物危害、风险管理过程、致敏性、纳米材料、生物相容性、化学物质、ISO 10993-1、可萃取物、慢性毒性、完整皮肤、可浸出物、生殖毒性、生物风险、皮肤致敏性、全身毒性和血液相容性。
