A ISO 10993-1 serve como pedra angular nas estratégias de gestão de riscosfornecendo uma estrutura para a avaliação da biocompatibilidade de dispositivos médicos através da análise de substâncias químicas, extraíveis, lixiviáveis e riscos biológicos
[1]
. As suas directrizes são pertinentes não só para as submissões antes da comercialização, mas também para vários cenários regulamentares, reforçando o seu papel na manutenção de elevados padrões de segurança na indústria dos dispositivos médicos. Centradas numa abordagem baseada no risco, as orientações sublinham a importância de um plano de avaliação exaustivo para abordar eficazmente os potenciais impactos biológicos
[1]
.
Este artigo fornece uma visão geral do processo de realização de uma avaliação biológica abrangente de dispositivos médicos em conformidade com a norma ISO 10993. Centrar-se-á na compreensão da norma, na avaliação dos perigos biológicos e nagestão de riscos, nos testes de biocompatibilidade e na análise de dados, bem como nas considerações regulamentares para a conformidade.
Destacará também o facto de uma avaliação biológica exaustiva poder ajudar a reduzir a necessidade de testes biológicos extensivos. O artigo tem por objetivo fornecer orientações para que os não profissionais compreendam e naveguem no complexo processo de avaliação biológica
Compreender a avaliação biológica dos dispositivos médicos
A avaliação biológica dos dispositivos médicos é iniciada no âmbito de um quadro estruturado de gestão dos riscos, tal como descrito na norma ISO 10993 [2] . Este processo é essencial para identificar e avaliar os perigos biológicos e os riscos associados [2] .
Como cumprir a norma ISO 10993 para avaliação biológica de dispositivos médicos
Conformidade com a norma ISO 10993 para a avaliação biológica de dispositivos médicos é crucial para garantir a segurança dos doentes e cumprir os requisitos regulamentares. A U.S. Food and Drug Administration (FDA) emitiu orientações sobre a utilização da Norma Internacional ISO 10993-1 para a avaliação biológica de dispositivos médicos, que é aplicável a vários tipos de aplicações, incluindo Pedidos de Pré-comercialização (PMAs), Isenções de Dispositivos Humanitários (HDEs), Pedidos de Dispositivos de Investigação (IDEs), Notificações de Pré-comercialização (510(k)s) e pedidos De Novo para dispositivos médicos que entram em contacto direto ou indireto com o corpo humano[1]. O objetivo deste guia é ajudar a determinar o potencial para uma resposta biológica adversa inaceitável resultante do contacto dos materiais componentes do dispositivo com o corpo, e fornece esclarecimentos e informações actualizadas sobre a utilização da Norma Internacional ISO 10993-1 para apoiar os pedidos à FDA [1] .
A U.S. Food and Drug Administration (FDA) e outras autoridades competentes avaliam os dispositivos médicos que entram em contacto direto ou indireto com o corpo humano quanto à possibilidade de uma resposta biológica adversa inaceitável [1] .
A avaliação da biocompatibilidade baseia-se em vários factores, incluindo a natureza do contacto, o tipo de contacto, a frequência e a duração do contacto e os materiais [2] . É importante notar que é avaliado todo o dispositivo e não apenas os materiais que o compõem. [2] .
Aspectos fundamentais da avaliação biológica
Atividade obrigatória de gestão de riscos: A avaliação biológica dos dispositivos médicos é uma parte obrigatória da avaliação da conformidade e uma atividade de gestão de riscos que deve ser planeada com antecedência, de acordo com as normas ISO 10993-1 e ISO 14971 [3] .
- Princípios gerais: A ISO 10993-1:2018 especifica os princípios gerais que regem a avaliação biológica dos dispositivos médicos no âmbito de um processo de gestão de riscos
[4]
. Abrange:
- Avaliação dos dados relevantes existentes de todas as fontes
- Identificação de lacunas no conjunto de dados disponíveis
- Identificação de conjuntos de dados adicionais necessários para analisar a segurança biológica do dispositivo médico
- Avaliação da segurança biológica do dispositivo médico [4]
- Aplicabilidade: A norma aplica-se à avaliação de materiais e dispositivos médicos que se espera que tenham contacto direto ou indireto com o corpo do doente durante a utilização prevista ou com o corpo do utilizador se o dispositivo médico se destinar a proteção [4] . É aplicável à avaliação biológica de todos os tipos de dispositivos médicos, incluindo dispositivos médicos activos, não activos, implantáveis e não implantáveis [4] .
Realização de uma avaliação biológica exaustiva
Uma avaliação biológica completa pode ajudar a reduzir a necessidade de testes biológicos extensivos. O processo envolve:
- Recolha e avaliação de dados relevantes existentes de todas as fontes
- Identificar lacunas no conjunto de dados disponíveis
- Determinar os conjuntos de dados adicionais necessários para analisar a segurança biológica
- Avalia a segurança biológica do dispositivo médico
Ao seguir esta abordagem sistemática, os fabricantes podem otimizar o seu processo de avaliação biológica e garantir a conformidade com os requisitos regulamentares.
Documentação
- Plano de avaliação biológica (BEP): Fornece informações sobre a segurança do produto e a estratégia implementada para avaliar a segurança do dispositivo em conformidade com as normas e directrizes disponíveis [15] .
- Relatório de Avaliação Biológica (BER): Um resumo coletivo de todos os dados gerados e/ou recolhidos com base no BEP, utilizado para apoiar a segurança biológica do dispositivo médico durante a utilização clínica [15] .
Visão geral da ISO 10993-1:2018
A ISO 10993-1 é a norma mais utilizada para avaliar a biocompatibilidade de dispositivos e materiais médicos, fornecendo um quadro para determinar as etapas de biocompatibilidade adequadas para o planeamento de uma avaliação biológica [5] . O Guia de Biocompatibilidade da FDA sobre a Utilização da Norma ISO 10993-1 fornece esclarecimentos e informações sobre a utilização da Norma Internacional ISO 10993-1 para apoiar as candidaturas à FDA [2] . Os planos de avaliação biológica devem fazer parte de um plano estruturado no âmbito de um processo de gestão dos riscos, em conformidade com as normas ISO 10993-1:2018 e ISO 14971 [6] .
Princípios fundamentais da norma ISO 10993-1:2018
- Abordagem de gestão de riscos: A ISO 10993-1:2018 fornece uma abordagem de gestão de riscos, exigindo que os fabricantes avaliem a natureza, a duração e a intensidade do contacto entre o dispositivo médico e o corpo para determinar o nível de testes necessários [9] .
- Categorização dos dispositivos médicos: A norma descreve a categorização geral dos dispositivos médicos com base na natureza e na duração do seu contacto com o corpo [4] . A norma ISO 10993 divide os dispositivos médicos em três categorias principais: dispositivos de superfície, dispositivos de comunicação externa e dispositivos de implante [8] . A escolha do programa de ensaios para um dispositivo de uma determinada categoria depende da duração do contacto [8] .
- Processo de avaliação: A ISO 10993-1:2018 abrange a avaliação dos dados relevantes existentes de todas as fontes, a identificação de lacunas no conjunto de dados disponíveis e a identificação de conjuntos de dados adicionais necessários para analisar a segurança biológica do dispositivo médico [4] . A norma aplica-se à avaliação de materiais e dispositivos médicos que se espera que tenham contacto direto ou indireto com o corpo do doente durante a utilização prevista ou com o corpo do utilizador, se o dispositivo médico se destinar a proteção [4] .
- Aplicabilidade: A ISO 10993-1:2018 é aplicável à avaliação biológica de todos os tipos de dispositivos médicos, incluindo dispositivos médicos activos, não activos, implantáveis e não implantáveis [4] .
- Ensaios em animais: A ISO 10993-1:2018 afirma que os ensaios em animais só se justificam quando os dados científicos existentes e os estudos in vitro não fornecem informações adequadas [7] .
A norma ISO 10993-1:2018 fornece diretrizes para a avaliação de perigos biológicos decorrentes de riscos, como alterações no dispositivo médico ao longo do tempo e quebra de um dispositivo médico ou componente de dispositivo médico que expõe o tecido do corpo a materiais novos ou inovadores [4] . Uma avaliação biológica exaustiva, tal como descrita na norma, pode ajudar a reduzir a necessidade de testes biológicos extensivos, identificando e abordando riscos potenciais numa fase inicial do processo [5] .
Avaliação dos perigos biológicos e gestão dos riscos
O documento de orientação da FDA intitulado “Utilização da norma internacional ISO 10993-1” ajuda a indústria a preparar várias aplicações para dispositivos médicos que entram em contacto direto ou indireto com o corpo humano[12]. O objetivo das orientações é ajudar a determinar o potencial para uma resposta biológica adversa inaceitável resultante do contacto dos materiais componentes do dispositivo com o corpo [1] . Fornece mais esclarecimentos e informações actualizadas sobre a utilização da Norma Internacional ISO 10993-1, incluindo recomendações para abordagens baseadas no risco para determinar se são necessários ensaios de biocompatibilidade [1] .
Abordagem baseada no risco em ensaios de biocompatibilidade
- Determinar a necessidade de testes de biocompatibilidade: Utiliza-se uma abordagem baseada no risco para determinar se é necessário efetuar testes de biocompatibilidade, conforme indicado no documento de orientação da FDA [6] . Esta abordagem tem em conta factores como a natureza do dispositivo médico, a duração do seu contacto com o corpo e a localização anatómica da sua utilização[12].
- Matriz modificada pela FDA: A ISO 10993-1 deve ser utilizada em conjunto com a matriz modificada pela FDA para determinar os parâmetros de biocompatibilidade relevantes para uma avaliação[12]. A matriz modificada pela FDA é utilizada para avaliar os riscos locais e sistémicos com base nas características do dispositivo médico[12].
- Recomendações para dispositivos específicos: O guia inclui recomendações para a preparação de artigos de teste de biocompatibilidade para dispositivos com componentes submicrónicos ou nanotecnológicos e para dispositivos fabricados a partir de materiais polimerizáveis e/ou absorvíveis in situ [1] . Também fornece recomendações de biocompatibilidade quando determinados materiais apenas entram em contacto com a pele intacta [1] .
Desafios na implementação de abordagens alternativas
A integração de abordagens alternativas nos ensaios de biocompatibilidade de dispositivos médicos tem sido mais lenta do que noutros sectores industriais, devido à ausência de processos de validação especializados e ao ceticismo regulamentar [7] . Os obstáculos à realização de ensaios in vitro adicionais para outros parâmetros de toxicidade incluem:
- Dificuldades técnicas
- Adaptação lenta dos protocolos existentes
- Desconfiança em relação à regulamentação
- Falta de interesse do público
- Harmonização intersectorial
- Acesso aberto à informação [7]
Reavaliação da avaliação biológica
A avaliação biológica deve ser reavaliada em caso de alterações em qualquer um dos seguintes aspectos [13] :
|
Aspeto |
Descrição |
|---|---|
|
Fontes ou especificações de materiais |
Alterações nos materiais utilizados ou nas suas especificações |
|
Configuração física |
Alterações na conceção física ou na estrutura do dispositivo |
|
Formulação |
Alterações na composição ou formulação do dispositivo |
|
Processamento |
Alterações no processo de fabrico |
|
Embalagem primária ou esterilização |
Alterações nos métodos de embalagem ou de esterilização |
|
Instruções do fabricante |
Actualizações ou revisões das instruções de utilização do fabricante |
|
Utilização prevista |
Alterações na utilização ou aplicação prevista do dispositivo |
|
Evidência de efeitos adversos em humanos |
Novas informações ou relatórios de efeitos adversos em uso humano |
Seguindo uma abordagem baseada no risco e considerando os vários factores delineados na orientação da FDA e na ISO 10993-1, os fabricantes podem avaliar eficazmente os perigos biológicos e gerir os riscos associados aos seus dispositivos médicos. Uma avaliação biológica exaustiva pode ajudar a reduzir a necessidade de ensaios biológicos exaustivos, identificando e tratando os riscos potenciais numa fase precoce do processo [5] .
Testes de biocompatibilidade e análise de dados
Os testes de biocompatibilidade são um aspeto crucial do processo de avaliação biológica, garantindo que os dispositivos médicos são seguros e compatíveis com os sistemas biológicos. Os ensaios devem ser realizados em conformidade com os princípios das Boas Práticas de Laboratório (BPL) e/ou com a norma ISO/IEC 17025 para manter os mais elevados padrões de qualidade e fiabilidade [5] . Os laboratórios, como a TÜV SÜD, oferecem uma gama completa de serviços de ensaios de biocompatibilidade em conformidade com as BPL, de acordo com a série de normas ISO 10993 [5] .
Os “Três Grandes” testes de biocompatibilidade, que são essenciais para quase todos os dispositivos médicos, incluem:
- Citotoxicidade: Avalia o potencial de um material para causar a morte ou danos nas células. A norma ISO 10993-5 fornece orientações e requisitos para a avaliação do potencial citotóxico dos materiais dos dispositivos médicos [7] .
- Irritação: Avalia o potencial de um material para causar danos locais nos tecidos ou inflamação. A norma ISO 10993-23 apoia a utilização do ensaio in vitro de epiderme humana reconstruída (RhE) como o método preferido em relação aos ensaios tradicionais in vivo em animais para o ensaio de irritação cutânea [7] .
- Sensibilização: Avalia o potencial de um material para provocar uma reação alérgica ou de hipersensibilidade. A norma ISO/TS 11796:2023 fornece orientações pormenorizadas sobre a realização de um estudo de validação de sensibilização in vitro para dispositivos médicos [7] .
Preparação de artigos de teste
Ao preparar artigos de teste para testes de biocompatibilidade, considera o seguinte:
- Os artigos de ensaio devem ser preparados na forma final acabada ou como um artigo de ensaio representativo [12] .
- Para dispositivos com componentes submicrónicos ou nanotecnológicos, avalia o seu potencial impacto na biocompatibilidade [12] .
- Ao testar materiais polimerizáveis e/ou absorvíveis in situ, considera o potencial de resposta biológica resultante da falha mecânica do dispositivo [12] .
Caracterização química
A ISO 10993-18:2020 centra-se na caraterização química dos materiais dos dispositivos médicos no âmbito de um processo de gestão de riscos[10]. Fornece um quadro para identificar e, se necessário, quantificar os constituintes de um dispositivo médico para identificar os perigos biológicos e estimar e controlar os riscos biológicos dos constituintes materiais[10].
Segue os seguintes passos:
- identificação dos materiais de construção,
- caraterização dos materiais de construção através da identificação e quantificação dos seus constituintes químicos,
- caraterização do dispositivo médico quanto a substâncias químicas introduzidas durante o fabrico,
- estimativa do potencial dos dispositivos médicos ou dos materiais de construção para libertarem substâncias químicas em condições de utilização clínica,
- e medição das substâncias químicas libertadas por um dispositivo médico nas suas condições clínicas de utilização [10] .
Reduzir a necessidade de testes biológicos exaustivos
Uma avaliação biológica exaustiva pode ajudar a reduzir a necessidade de ensaios biológicos exaustivos, identificando e tratando os riscos potenciais numa fase precoce do processo [5] . Esta abordagem alinha-se com os esforços éticos para reduzir os ensaios em animais e reflecte um compromisso industrial e regulamentar combinado com o avanço dos métodos de avaliação da biocompatibilidade [7] .
Ao seguir as directrizes definidas na série de normas ISO 10993 e ao trabalhar com parceiros experientes como a TÜV SÜD e a NAMSA, os fabricantes podem garantir que os seus dispositivos médicos são submetidos a testes de biocompatibilidade completos e conformes, o que, em última análise, conduz a produtos mais seguros e eficazes para os doentes [5] [14] .
Considerações regulamentares e conformidade
A conformidade com os principais regulamentos e normas é essencial para garantir a segurança e a eficácia dos dispositivos médicos. Os fabricantes devem aderir às directrizes estabelecidas pelos organismos reguladores e às normas internacionais para obterem aprovação e comercializarem os seus produtos [7] . As seguintes considerações regulamentares são cruciais para os fabricantes de dispositivos médicos:
Orientação da FDA sobre a ISO 10993-1
A U.S. Food and Drug Administration (FDA) fornece orientações sobre a utilização da Norma Internacional ISO 10993-1 para dispositivos médicos [1] . Este guia é aplicável a vários tipos de aplicações, incluindo:
- Pedidos de autorização de introdução no mercado (PMA)
- Isenções de dispositivos humanitários (HDEs)
- Aplicações de dispositivos de investigação (IDE)
- Notificações prévias à colocação no mercado (510(k)s)
- Pedidos De Novo [1]
O documento de orientação, emitido pelo Center for Devices and Radiological Health e pelo Center for Biologics Evaluation and Research, visa ajudar os fabricantes a determinar o potencial de uma resposta biológica adversa inaceitável resultante do contacto com os materiais do dispositivo [1] . Os comentários sobre as orientações podem ser apresentados em linha ou enviados por correio para Dockets Management na FDA [1] .
Diretiva da UE relativa aos dispositivos médicos e marcação CE
Na União Europeia, o Regulamento Dispositivos Médicos 2017/745 exige que os dispositivos médicos cumpram os requisitos gerais de segurança e desempenho (GSPR). As avaliações de segurança são orientadas pelos estudos toxicológicos e outros estudos recomendados na norma ISO 10993-1/EN 30993-1 [8] .
As especificações dos ensaios dependem de uma combinação complexa de factores, incluindo o tipo de dispositivo ou material médico, a sua utilização prevista e a natureza e duração do contacto entre o dispositivo e o corpo [15] .
Conclusão
Como explorámos ao longo deste artigo, a conformidade com a norma ISO 10993 para a avaliação biológica de dispositivos médicos é um processo complexo mas essencial para garantir a segurança dos doentes e cumprir os requisitos regulamentares. Ao compreenderem os princípios fundamentais da norma ISO 10993-1:2018, ao avaliarem os perigos biológicos e ao realizarem uma gestão de riscos exaustiva, os fabricantes podem navegar eficazmente neste processo. Uma avaliação biológica abrangente, que inclui a caraterização química, pode ajudar a reduzir a necessidade de testes biológicos extensivos, identificando e abordando os riscos potenciais numa fase inicial do processo de desenvolvimento.
Em última análise, a adesão aos requisitos regulamentares e às normas internacionais, como a ISO 10993, é crucial para obter aprovação e comercializar dispositivos médicos a nível global. Ao trabalhar com parceiros experientes e ao seguir as directrizes definidas na série de normas ISO 10993, os fabricantes podem garantir a segurança e a eficácia dos seus produtos, protegendo os doentes e mantendo a conformidade com os regulamentos. Investir num processo de avaliação biológica sólido não é apenas uma responsabilidade ética, mas também um fator-chave para o sucesso dos dispositivos médicos no mercado.
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FAQs
P: Qual é a relevância da norma ISO 10993-1 para a avaliação biológica dos dispositivos médicos?
R: A norma ISO 10993-1 é essencial para a avaliação biológica dos dispositivos médicos, uma vez que define a estrutura para identificar as etapas de biocompatibilidade necessárias num processo de gestão de riscos.
P: Como é documentada uma avaliação biológica para dispositivos médicos?
A:
A documentação de uma avaliação biológica de dispositivos médicos é normalmente registada através de um Relatório de Avaliação Biológica (RIC). Este relatório segue as directrizes estabelecidas pela série ISO 10993, que descreve os requisitos para a avaliação da biocompatibilidade. Os principais elementos documentados no RIC incluem:
Identificação do dispositivo
: Descrição pormenorizada do dispositivo médico, incluindo a sua utilização prevista, a composição dos materiais e quaisquer propriedades físicas e químicas relevantes para a sua avaliação biológica.
Avaliação dos riscos
: Uma análise dos potenciais riscos biológicos associados ao dispositivo, tendo em conta a sua utilização prevista e o contacto com o corpo.
Seleção de testes
: Justificação da seleção de ensaios biológicos específicos com base na natureza do dispositivo, na duração do seu contacto com o corpo e no tipo de contacto com o corpo (por exemplo, pele, corrente sanguínea ou membranas mucosas).
Resultados dos testes
: Os resultados dos testes de biocompatibilidade realizados de acordo com a série ISO 10993, que podem incluir citotoxicidade, sensibilização, irritação, toxicidade sistémica aguda, genotoxicidade, implantação e outros testes relevantes para o dispositivo.
Interpretação dos resultados
: Uma análise e interpretação exaustivas dos resultados dos ensaios, destacando a forma como se alinham com os requisitos de segurança para a utilização prevista do dispositivo.
Conclusões e recomendações
: Conclusões finais sobre a biocompatibilidade do dispositivo e quaisquer recomendações para a sua utilização segura, incluindo a potencial necessidade de mais ensaios ou monitorização após a comercialização.
É importante que o RIC seja compilado e revisto por pessoal com conhecimentos e experiência, incluindo, idealmente, um avaliador de segurança biológica qualificado. O relatório serve como um componente crítico da documentação técnica para submissões regulamentares e está sujeito a revisão pelas autoridades regulamentares para garantir a segurança e a eficácia do dispositivo médico antes e depois de chegar ao mercado.
P: Podes explicar a norma EN ISO 10993-5 e o seu papel na avaliação biológica?
R: A norma EN ISO 10993-5:2009 especifica os métodos de ensaio in vitro para determinar a citotoxicidade dos dispositivos médicos. Envolve a incubação de células cultivadas com um dispositivo médico ou com os seus extractos, diretamente ou por difusão, para avaliar os potenciais efeitos tóxicos.
P: Como é que a avaliação biológica reduz a necessidade de testes em animais?
A:
A avaliação biológica pode reduzir a dependência dos ensaios em animais de várias formas:
Testes in vitro:
Ao utilizar células e tecidos cultivados, muitos problemas potenciais podem ser identificados sem testes em animais.
Caracterização de materiais:
Compreender as propriedades dos materiais utilizados pode ajudar a prever as respostas biológicas, reduzindo a necessidade de testes iniciais em animais.
Avaliação dos riscos:
Uma avaliação exaustiva dos riscos com base nos dados existentes pode minimizar o âmbito dos ensaios em animais necessários.
Referências
[1] -https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-international-standard-iso-10993-1-biological-evaluation-medical-devices-part-1-evaluation-and
[2] -https://www.fda.gov/medical-devices/biocompatibility-assessment-resource-center/basics-biocompatibility-information-needed-assessment-fda
[3] -https://scc-medical-devices.com/biological-evaluation-biocompatibility-iso-10993/
[4] -https://www.iso.org/standard/68936.html
[5] -https://www.tuvsud.com/en-us/industries/healthcare-and-medical-devices/iso-10993-biological-evaluation-and-biocompatibility-testing
[6] -https://www.nelsonlabs.com/understanding-biological-evaluation-plans/
[7] -https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10800850/
[8] -https://www.mddionline.com/regulatory-quality/regulatory-guidelines-for-biocompatibility-safety-testing
[9] -https://resmart.com/news/post/understanding-iso-10993-biocompatibility-ensuring-safety-in-medical-devices.html
[10] -https://www.iso.org/standard/64750.html
[11] -https://www.bonnier.net.cn/download/d_20181119103126.pdf
[12] -https://www.fda.gov/media/85865/download
[13] -https://lne-gmed.com/wp-content/uploads/2021/09/GMED_Guide_Biological_assessment_MD_ISO10993-1_standard-4.pdf
[14] -https://namsa.com/services/biological-safety/
[15] -https://www.tuvsud.com/en-in/-/media/global/pdf-files/brochures-and-infosheets/tuvsud-iso-10993-biocompatibility-testing-of-medical-devices-global.pdf
ISO 10993, contacto com o corpo, gestão do risco, irritação, membrana mucosa, citotoxicidade, dispositivos médicos, riscos biológicos, processo de gestão do risco, sensibilização, nanomateriais, biocompatibilidade, substâncias químicas, ISO 10993-1, extraíveis, toxicidade crónica, pele intacta, lixiviáveis, toxicidade reprodutiva, risco biológico, sensibilização da pele, toxicidade sistémica e hemocompatibilidade.
