Como realizar avaliações biológicas de dispositivos médicos usando a ISO 10993

Compreender a avaliação biológica dos dispositivos médicos

A avaliação biológica dos dispositivos médicos é iniciada no âmbito de um quadro estruturado de gestão dos riscos, tal como descrito na norma ISO 10993 ^[2] . Este processo é essencial para identificar e avaliar os perigos biológicos e os riscos associados ^[2] .

Como cumprir a norma ISO 10993 para avaliação biológica de dispositivos médicos

Conformidade com a norma ISO 10993 para a avaliação biológica de dispositivos médicos é crucial para garantir a segurança dos doentes e cumprir os requisitos regulamentares. A U.S. Food and Drug Administration (FDA) emitiu orientações sobre a utilização da Norma Internacional ISO 10993-1 para a avaliação biológica de dispositivos médicos, que é aplicável a vários tipos de aplicações, incluindo Pedidos de Pré-comercialização (PMAs), Isenções de Dispositivos Humanitários (HDEs), Pedidos de Dispositivos de Investigação (IDEs), Notificações de Pré-comercialização (510(k)s) e pedidos De Novo para dispositivos médicos que entram em contacto direto ou indireto com o corpo humano^[1]. O objetivo deste guia é ajudar a determinar o potencial para uma resposta biológica adversa inaceitável resultante do contacto dos materiais componentes do dispositivo com o corpo, e fornece esclarecimentos e informações actualizadas sobre a utilização da Norma Internacional ISO 10993-1 para apoiar os pedidos à FDA ^[1] .

A U.S. Food and Drug Administration (FDA) e outras autoridades competentes avaliam os dispositivos médicos que entram em contacto direto ou indireto com o corpo humano quanto à possibilidade de uma resposta biológica adversa inaceitável ^[1] . 

A avaliação da biocompatibilidade baseia-se em vários factores, incluindo a natureza do contacto, o tipo de contacto, a frequência e a duração do contacto e os materiais ^[2] . É importante notar que é avaliado todo o dispositivo e não apenas os materiais que o compõem. ^[2] .

Aspectos fundamentais da avaliação biológica

Atividade obrigatória de gestão de riscos: A avaliação biológica dos dispositivos médicos é uma parte obrigatória da avaliação da conformidade e uma atividade de gestão de riscos que deve ser planeada com antecedência, de acordo com as normas ISO 10993-1 e ISO 14971 ^[3] .

• Princípios gerais: A ISO 10993-1:2018 especifica os princípios gerais que regem a avaliação biológica dos dispositivos médicos no âmbito de um processo de gestão de riscos ^[4] . Abrange:
  • Avaliação dos dados relevantes existentes de todas as fontes
  • Identificação de lacunas no conjunto de dados disponíveis
  • Identificação de conjuntos de dados adicionais necessários para analisar a segurança biológica do dispositivo médico
  • Avaliação da segurança biológica do dispositivo médico ^[4]  
• Aplicabilidade: A norma aplica-se à avaliação de materiais e dispositivos médicos que se espera que tenham contacto direto ou indireto com o corpo do doente durante a utilização prevista ou com o corpo do utilizador se o dispositivo médico se destinar a proteção ^[4] . É aplicável à avaliação biológica de todos os tipos de dispositivos médicos, incluindo dispositivos médicos activos, não activos, implantáveis e não implantáveis ^[4] .

Realização de uma avaliação biológica exaustiva

Uma avaliação biológica completa pode ajudar a reduzir a necessidade de testes biológicos extensivos. O processo envolve:

• Recolha e avaliação de dados relevantes existentes de todas as fontes
• Identificar lacunas no conjunto de dados disponíveis
• Determinar os conjuntos de dados adicionais necessários para analisar a segurança biológica
• Avalia a segurança biológica do dispositivo médico

Ao seguir esta abordagem sistemática, os fabricantes podem otimizar o seu processo de avaliação biológica e garantir a conformidade com os requisitos regulamentares.

Documentação

1. Plano de avaliação biológica (BEP): Fornece informações sobre a segurança do produto e a estratégia implementada para avaliar a segurança do dispositivo em conformidade com as normas e directrizes disponíveis ^[15] .
2. Relatório de Avaliação Biológica (BER): Um resumo coletivo de todos os dados gerados e/ou recolhidos com base no BEP, utilizado para apoiar a segurança biológica do dispositivo médico durante a utilização clínica ^[15] .

Visão geral da ISO 10993-1:2018

A ISO 10993-1 é a norma mais utilizada para avaliar a biocompatibilidade de dispositivos e materiais médicos, fornecendo um quadro para determinar as etapas de biocompatibilidade adequadas para o planeamento de uma avaliação biológica ^[5] . O Guia de Biocompatibilidade da FDA sobre a Utilização da Norma ISO 10993-1 fornece esclarecimentos e informações sobre a utilização da Norma Internacional ISO 10993-1 para apoiar as candidaturas à FDA ^[2] . Os planos de avaliação biológica devem fazer parte de um plano estruturado no âmbito de um processo de gestão dos riscos, em conformidade com as normas ISO 10993-1:2018 e ISO 14971 ^[6] .

Princípios fundamentais da norma ISO 10993-1:2018

1. Abordagem de gestão de riscos: A ISO 10993-1:2018 fornece uma abordagem de gestão de riscos, exigindo que os fabricantes avaliem a natureza, a duração e a intensidade do contacto entre o dispositivo médico e o corpo para determinar o nível de testes necessários ^[9] .
2. Categorização dos dispositivos médicos: A norma descreve a categorização geral dos dispositivos médicos com base na natureza e na duração do seu contacto com o corpo ^[4] . A norma ISO 10993 divide os dispositivos médicos em três categorias principais: dispositivos de superfície, dispositivos de comunicação externa e dispositivos de implante ^[8] . A escolha do programa de ensaios para um dispositivo de uma determinada categoria depende da duração do contacto ^[8] .
3. Processo de avaliação: A ISO 10993-1:2018 abrange a avaliação dos dados relevantes existentes de todas as fontes, a identificação de lacunas no conjunto de dados disponíveis e a identificação de conjuntos de dados adicionais necessários para analisar a segurança biológica do dispositivo médico ^[4] . A norma aplica-se à avaliação de materiais e dispositivos médicos que se espera que tenham contacto direto ou indireto com o corpo do doente durante a utilização prevista ou com o corpo do utilizador, se o dispositivo médico se destinar a proteção ^[4] .
4. Aplicabilidade: A ISO 10993-1:2018 é aplicável à avaliação biológica de todos os tipos de dispositivos médicos, incluindo dispositivos médicos activos, não activos, implantáveis e não implantáveis ^[4] .
5. Ensaios em animais: A ISO 10993-1:2018 afirma que os ensaios em animais só se justificam quando os dados científicos existentes e os estudos in vitro não fornecem informações adequadas ^[7] .

A norma ISO 10993-1:2018 fornece diretrizes para a avaliação de perigos biológicos decorrentes de riscos, como alterações no dispositivo médico ao longo do tempo e quebra de um dispositivo médico ou componente de dispositivo médico que expõe o tecido do corpo a materiais novos ou inovadores ^[4] . Uma avaliação biológica exaustiva, tal como descrita na norma, pode ajudar a reduzir a necessidade de testes biológicos extensivos, identificando e abordando riscos potenciais numa fase inicial do processo ^[5] .

Avaliação dos perigos biológicos e gestão dos riscos

O documento de orientação da FDA intitulado “Utilização da norma internacional ISO 10993-1” ajuda a indústria a preparar várias aplicações para dispositivos médicos que entram em contacto direto ou indireto com o corpo humano^[12]. O objetivo das orientações é ajudar a determinar o potencial para uma resposta biológica adversa inaceitável resultante do contacto dos materiais componentes do dispositivo com o corpo ^[1] . Fornece mais esclarecimentos e informações actualizadas sobre a utilização da Norma Internacional ISO 10993-1, incluindo recomendações para abordagens baseadas no risco para determinar se são necessários ensaios de biocompatibilidade ^[1] .

Abordagem baseada no risco em ensaios de biocompatibilidade

1. Determinar a necessidade de testes de biocompatibilidade: Utiliza-se uma abordagem baseada no risco para determinar se é necessário efetuar testes de biocompatibilidade, conforme indicado no documento de orientação da FDA ^[6] . Esta abordagem tem em conta factores como a natureza do dispositivo médico, a duração do seu contacto com o corpo e a localização anatómica da sua utilização^[12].
2. Matriz modificada pela FDA: A ISO 10993-1 deve ser utilizada em conjunto com a matriz modificada pela FDA para determinar os parâmetros de biocompatibilidade relevantes para uma avaliação^[12]. A matriz modificada pela FDA é utilizada para avaliar os riscos locais e sistémicos com base nas características do dispositivo médico^[12].
3. Recomendações para dispositivos específicos: O guia inclui recomendações para a preparação de artigos de teste de biocompatibilidade para dispositivos com componentes submicrónicos ou nanotecnológicos e para dispositivos fabricados a partir de materiais polimerizáveis e/ou absorvíveis in situ ^[1] . Também fornece recomendações de biocompatibilidade quando determinados materiais apenas entram em contacto com a pele intacta ^[1] .

Desafios na implementação de abordagens alternativas

A integração de abordagens alternativas nos ensaios de biocompatibilidade de dispositivos médicos tem sido mais lenta do que noutros sectores industriais, devido à ausência de processos de validação especializados e ao ceticismo regulamentar ^[7] . Os obstáculos à realização de ensaios in vitro adicionais para outros parâmetros de toxicidade incluem:

• Dificuldades técnicas
• Adaptação lenta dos protocolos existentes
• Desconfiança em relação à regulamentação
• Falta de interesse do público
• Harmonização intersectorial
• Acesso aberto à informação ^[7]

Reavaliação da avaliação biológica

A avaliação biológica deve ser reavaliada em caso de alterações em qualquer um dos seguintes aspectos ^[13] :

Seguindo uma abordagem baseada no risco e considerando os vários factores delineados na orientação da FDA e na ISO 10993-1, os fabricantes podem avaliar eficazmente os perigos biológicos e gerir os riscos associados aos seus dispositivos médicos. Uma avaliação biológica exaustiva pode ajudar a reduzir a necessidade de ensaios biológicos exaustivos, identificando e tratando os riscos potenciais numa fase precoce do processo ^[5] .

Testes de biocompatibilidade e análise de dados

Os testes de biocompatibilidade são um aspeto crucial do processo de avaliação biológica, garantindo que os dispositivos médicos são seguros e compatíveis com os sistemas biológicos. Os ensaios devem ser realizados em conformidade com os princípios das Boas Práticas de Laboratório (BPL) e/ou com a norma ISO/IEC 17025 para manter os mais elevados padrões de qualidade e fiabilidade ^[5] . Os laboratórios, como a TÜV SÜD, oferecem uma gama completa de serviços de ensaios de biocompatibilidade em conformidade com as BPL, de acordo com a série de normas ISO 10993 ^[5] .

Os “Três Grandes” testes de biocompatibilidade, que são essenciais para quase todos os dispositivos médicos, incluem:

1. Citotoxicidade: Avalia o potencial de um material para causar a morte ou danos nas células. A norma ISO 10993-5 fornece orientações e requisitos para a avaliação do potencial citotóxico dos materiais dos dispositivos médicos ^[7] .
2. Irritação: Avalia o potencial de um material para causar danos locais nos tecidos ou inflamação. A norma ISO 10993-23 apoia a utilização do ensaio in vitro de epiderme humana reconstruída (RhE) como o método preferido em relação aos ensaios tradicionais in vivo em animais para o ensaio de irritação cutânea ^[7] .
3. Sensibilização: Avalia o potencial de um material para provocar uma reação alérgica ou de hipersensibilidade. A norma ISO/TS 11796:2023 fornece orientações pormenorizadas sobre a realização de um estudo de validação de sensibilização in vitro para dispositivos médicos ^[7] .

Preparação de artigos de teste

Ao preparar artigos de teste para testes de biocompatibilidade, considera o seguinte:

• Os artigos de ensaio devem ser preparados na forma final acabada ou como um artigo de ensaio representativo ^[12] .
• Para dispositivos com componentes submicrónicos ou nanotecnológicos, avalia o seu potencial impacto na biocompatibilidade ^[12] .
• Ao testar materiais polimerizáveis e/ou absorvíveis in situ, considera o potencial de resposta biológica resultante da falha mecânica do dispositivo ^[12] .

Caracterização química

A ISO 10993-18:2020 centra-se na caraterização química dos materiais dos dispositivos médicos no âmbito de um processo de gestão de riscos^[10]. Fornece um quadro para identificar e, se necessário, quantificar os constituintes de um dispositivo médico para identificar os perigos biológicos e estimar e controlar os riscos biológicos dos constituintes materiais^[10]. 

Segue os seguintes passos:  

• identificação dos materiais de construção,
• caraterização dos materiais de construção através da identificação e quantificação dos seus constituintes químicos,
• caraterização do dispositivo médico quanto a substâncias químicas introduzidas durante o fabrico,
• estimativa do potencial dos dispositivos médicos ou dos materiais de construção para libertarem substâncias químicas em condições de utilização clínica,
• e medição das substâncias químicas libertadas por um dispositivo médico nas suas condições clínicas de utilização ^[10] .

Reduzir a necessidade de testes biológicos exaustivos

Uma avaliação biológica exaustiva pode ajudar a reduzir a necessidade de ensaios biológicos exaustivos, identificando e tratando os riscos potenciais numa fase precoce do processo ^[5] . Esta abordagem alinha-se com os esforços éticos para reduzir os ensaios em animais e reflecte um compromisso industrial e regulamentar combinado com o avanço dos métodos de avaliação da biocompatibilidade ^[7] .

Ao seguir as directrizes definidas na série de normas ISO 10993 e ao trabalhar com parceiros experientes como a TÜV SÜD e a NAMSA, os fabricantes podem garantir que os seus dispositivos médicos são submetidos a testes de biocompatibilidade completos e conformes, o que, em última análise, conduz a produtos mais seguros e eficazes para os doentes ^{[5] [14]} . 

Considerações regulamentares e conformidade

A conformidade com os principais regulamentos e normas é essencial para garantir a segurança e a eficácia dos dispositivos médicos. Os fabricantes devem aderir às directrizes estabelecidas pelos organismos reguladores e às normas internacionais para obterem aprovação e comercializarem os seus produtos ^[7] . As seguintes considerações regulamentares são cruciais para os fabricantes de dispositivos médicos:

Orientação da FDA sobre a ISO 10993-1

A U.S. Food and Drug Administration (FDA) fornece orientações sobre a utilização da Norma Internacional ISO 10993-1 para dispositivos médicos ^[1] . Este guia é aplicável a vários tipos de aplicações, incluindo:

1. Pedidos de autorização de introdução no mercado (PMA)
2. Isenções de dispositivos humanitários (HDEs)
3. Aplicações de dispositivos de investigação (IDE)
4. Notificações prévias à colocação no mercado (510(k)s)
5. Pedidos De Novo ^[1]

O documento de orientação, emitido pelo Center for Devices and Radiological Health e pelo Center for Biologics Evaluation and Research, visa ajudar os fabricantes a determinar o potencial de uma resposta biológica adversa inaceitável resultante do contacto com os materiais do dispositivo ^[1] . Os comentários sobre as orientações podem ser apresentados em linha ou enviados por correio para Dockets Management na FDA ^[1] .

Diretiva da UE relativa aos dispositivos médicos e marcação CE

Na União Europeia, o Regulamento Dispositivos Médicos 2017/745 exige que os dispositivos médicos cumpram os requisitos gerais de segurança e desempenho (GSPR). As avaliações de segurança são orientadas pelos estudos toxicológicos e outros estudos recomendados na norma ISO 10993-1/EN 30993-1 ^[8] .

As especificações dos ensaios dependem de uma combinação complexa de factores, incluindo o tipo de dispositivo ou material médico, a sua utilização prevista e a natureza e duração do contacto entre o dispositivo e o corpo ^[15] .

Conclusão

Como explorámos ao longo deste artigo, a conformidade com a norma ISO 10993 para a avaliação biológica de dispositivos médicos é um processo complexo mas essencial para garantir a segurança dos doentes e cumprir os requisitos regulamentares. Ao compreenderem os princípios fundamentais da norma ISO 10993-1:2018, ao avaliarem os perigos biológicos e ao realizarem uma gestão de riscos exaustiva, os fabricantes podem navegar eficazmente neste processo. Uma avaliação biológica abrangente, que inclui a caraterização química, pode ajudar a reduzir a necessidade de testes biológicos extensivos, identificando e abordando os riscos potenciais numa fase inicial do processo de desenvolvimento.

Em última análise, a adesão aos requisitos regulamentares e às normas internacionais, como a ISO 10993, é crucial para obter aprovação e comercializar dispositivos médicos a nível global. Ao trabalhar com parceiros experientes e ao seguir as directrizes definidas na série de normas ISO 10993, os fabricantes podem garantir a segurança e a eficácia dos seus produtos, protegendo os doentes e mantendo a conformidade com os regulamentos. Investir num processo de avaliação biológica sólido não é apenas uma responsabilidade ética, mas também um fator-chave para o sucesso dos dispositivos médicos no mercado.