ISO 10993-1は、リスク管理戦略の礎石となる。 リスク管理戦略の基礎となる化学物質、抽出物、溶出物、生物学的危険性を検討することにより、医療機器の生体適合性を評価するための枠組みを提供する。
[1]
. そのガイドラインは、市販前申請だけでなく、様々な規制シナリオに適切であり、医療機器業界における高い安全基準を維持する役割を強化している。 リスクベースのアプローチに重点を置いたこのガイドラインは、潜在的な生物学的影響に効果的に対処するための綿密な評価計画の重要性を強調している。
[1]
.
本稿では、ISO 10993に準拠した医療機器の包括的な生物学的評価を実施するためのプロセスの概要を説明する。 規格の理解、生物学的ハザードの評価とリスク管理、生体適合性試験とデータ分析、コンプライアンスに関する規制上の考慮事項に重点を置く。
また、徹底的な生物学的評価によって、大規模な生物学的検査の必要性を減らすことができるという事実も強調されるだろう。 この記事の目的は、専門家でなくても、生物学的評価の複雑なプロセスを理解し、ナビゲートするためのガイダンスを提供することである。
医療機器の生物学的評価を理解する
医療機器の生物学的評価は、ISO 10993に概説されているように、構造化されたリスクマネジメントの枠組みの中で開始される。 [2] . このプロセスは、生物学的ハザードとそれに関連するリスクを特定し、評価するために不可欠である。 [2] .
医療機器生物学的評価のためのISO 10993に準拠する方法
医療機器の生物学的評価に関するISO 10993への準拠 医療機器の生物学的評価 は、患者の安全を確保し、規制要件を満たすために極めて重要である。 米国食品医薬品局(FDA)は、医療機器の生物学的評価のための国際規格ISO 10993-1の使用に関するガイダンスを発表した。このガイダンスは、市販前申請(PMA)、人道的医療機器適用除外(HDE)、治験機器申請(IDE)、市販前通知(510(k))、および人体に直接または間接的に接触する医療機器のデノボ申請など、さまざまな種類の申請に適用される。[1]. このガイダンスの目的は、機器の構成材料と身体との接触に起因する許容できない有害な生物学的反応の可能性を判断することを支援することであり、FDAへの申請を支援するための国際規格ISO 10993-1の使用に関する明確化と最新情報を提供することである。 [1] .
米国食品医薬品局（FDA）およびその他の所轄当局は、人体に直接または間接的に接触する医療機器について、許容できない生物学的有害反応の可能性があるかどうかを評価する [1] .
生体適合性の評価は、接触の性質、接触の種類、接触の頻度や時間、材料など、いくつかの要因に基づいて行われる。 [2] . 重要なのは、構成材料だけでなく、装置全体が評価されることである。 [2] .
生物学的評価の重要な側面
リスク管理活動の義務医療機器の生物学的評価は適合性評価の必須部分であり、ISO 10993-1 及び ISO 14971 に従って事前に計画する必要のあるリスク管理活動である。 [3] .
- 一般原則ISO 10993-1:2018 は、リスクマネジメントプロセスにおける医療機器の 生物学的評価に適用される一般原則を規定する。
[4]
. その内容は以下の通りだ：
- あらゆる情報源からの既存の関連データの評価
- 利用可能なデータセットにおけるギャップの特定
- 医療機器の生物学的安全性を分析するために必要な追加データセットの特定
- 医療機器の生物学的安全性の評価 [4]
- 適用範囲適用：この規格は、意図された使用中に患者の身体に直接または間接的に接触することが予想される材料および医療機器、または医療機器が保護目的の場合は使用者の身体の評価に適用される。 [4] . 活性型、非活性型、埋め込み型、非埋め込み型の医療機器を含む、あらゆるタイプの医療機器の生物学的評価に適用できる。 [4] .
包括的な生物学的評価の実施
徹底的な生物学的評価は、大規模な生物学的検査の必要性を減らすのに役立つ。 そのプロセスには以下が含まれる：
- あらゆる情報源からの既存の関連データの収集と評価
- 利用可能なデータセットにおけるギャップの特定
- 生物学的安全性の分析に必要な追加データセットの決定
- 医療機器の生物学的安全性の評価
この体系的なアプローチに従うことで、メーカーは生物学的評価プロセスを最適化し、規制要件へのコンプライアンスを確保することができる。
ドキュメンテーション
- 生物学的評価計画（BEP）：製品の安全性と、利用可能な規格やガイドラインに準拠した機器の安全性を評価するために実施された戦略に関する情報を提供する。 [15] .
- 生物学的評価報告書（BER）：臨床使用中の医療機器の生物学的安全性を裏付けるために使用される、BEP に基づいて生成及び／又は収集された全てのデータの集合的な要約。 [15] .
ISO 10993-1:2018の概要
ISO 10993-1は、医療機器および材料の生体適合性を評価するための最も広く使用されている規格であり、生物学的評価を計画するための適切な生体適合性ステップを決定するための枠組みを提供しています。 [5] . FDAのISO 10993-1の使用に関する生体適合性ガイダンスは、FDAへの申請をサポートするための国際規格ISO 10993-1の使用に関する明確化と情報を提供しています。 [2] . 生物学的評価計画は、ISO 10993-1:2018及びISO 14971に従って、リスクマネジメントプロセス内の構造化された計画の一部であるべきである。 [6] .
ISO 10993-1:2018の主要原則
- リスクマネジメントアプローチ：ISO 10993-1:2018はリスクマネジメントアプローチを提供し、医療機器と身体との接触の性質、期間、強度を評価し、必要な試験のレベルを決定することを製造業者に求めている。 [9] .
- 医療機器の分類この規格は、身体との接触の性質と期間に基づく医療機器の一般的な分類を概説している。 [4] . ISO 10993規格は、医療機器を3つの主なカテゴリーに分類している： 表面デバイス、外部通信デバイス、インプラントデバイス。 [8] . 所与のカテゴリーに属する機器に対する試験プログラムの選択は、接触時間によって決まる。 [8] .
- 評価プロセス：ISO 10993-1:2018 は、あらゆる情報源からの既存の関連データの評価、利用可能なデータセットの ギャップの特定、医療機器の生物学的安全性を分析するために必要な追加データセットの特定を 対象とする。 [4] . 本基準は、医療機器が保護目的の場合、意図された使用中に患者の身体または使用者の身体と 直接または間接的に接触することが予想される材料および医療機器の評価に適用される。 [4] .
- 適用性ISO 10993-1:2018 は、能動的、非能動的、植込み型及び非植込み型医療機器を含むあらゆるタイプの医療機器の生物学的評価に適用される。 [4] .
- 動物実験：ISO 10993-1:2018は、動物試験は、既存の科学的データやin vitro試験で十分な情報が得られない場合にのみ正当化されるとしている[7]。 [7] .
ISO 10993-1:2018は、経時的な医療機器の変化、医療機器又は医療機器部品の破損により生体組織が新し い又は新規の材料にさらされるなどのリスクから生じる生物学的ハザードの評価に関するガイドラインを 規定している[4]。 [4] . 規格に概説されているように、徹底的な生物学的評価を行うことで、プロセスの早い段階で潜在的なリスクを特定し、対処することにより、大規模な生物学的試験の必要性を減らすことができる。 [5] .
生物学的危害の評価とリスク管理
FDAのガイダンス文書 “Use of International Standard ISO 10993-1 “は、人体に直接または間接的に接触する医療機器に関する様々な申請書の作成を支援するものである。[12]. 本ガイダンスの目的は、医療機器の構成材料と身体との接触に起因する許容できない生物学的有害反応の可能性を判断する一助とすることである。 [1] . 本書は、生体適合性試験が必要かどうかを判断するためのリスクベースのアプローチに関する推奨事項を含む、国際規格ISO 10993-1の使用に関するさらなる明確化と最新情報を提供する。 [1] .
生体適合性試験におけるリスクに基づくアプローチ
- 生体適合性試験の必要性の判断FDAガイダンス文書[6]に記載されているように、生体適合性試験が必要かどうかの判断にはリスクベースのアプローチが用いられる。 [6] . このアプローチでは、医療機器の性質、身体に接触する期間、使用する解剖学的部位などの要素を考慮する。[12].
- FDA修正マトリックス：ISO 10993-1は、評価のための関連する生体適合性エンドポイントを決定するために、FDA修正マトリックスと共に使用されるべきである。[12]. FDA修正マトリックスは、医療機器の特性に基づいて局所的および全身的なリスクを評価するために使用される。[12].
- 特定の機器に対する推奨事項本ガイダンスには、サブミクロン又はナノテクノロジー部品を使用した装置、及びin situ重合性材料及び／又は吸収性材料を使用した装置に対する生体適合性試験品の調製に関する推奨事項が含まれている。 [1] . また、特定の材料が無傷の皮膚にのみ接触する場合の生体適合性に関する推奨事項も示しています。 [1] .
代替アプローチ導入の課題
医療機器の生体適合性試験における代替手法の統合は、専門的な検証プロセスがないことや規制当局が懐疑的であることから、他の産業分野に比べて遅れている[7]。 [7] . 他の毒性エンドポイントに対する追加のin vitro試験を実施する上での障害には、以下のようなものがある：
- 技術的な問題
- 既存プロトコルの適応が遅い
- 規制不信
- 国民の関心の欠如
- 分野横断的ハーモナイゼーション
- 情報へのオープンアクセス [7]
生物学的評価の再評価
生物学的評価は、以下のいずれかに変化があった場合に再評価されなければならない。 [13] :
|
アスペクト |
説明 |
|---|---|
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材料の供給元または仕様 |
使用材料またはその仕様の変更 |
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物理的構成 |
装置の物理的設計または構造の変更 |
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配合 |
装置の組成または処方の変更 |
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加工 |
製造工程の変更 |
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一次包装または滅菌 |
包装または滅菌方法の変更 |
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メーカーの説明書 |
メーカーの使用説明書の更新または改訂 |
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使用目的 |
装置の使用目的または用途の変更 |
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ヒトにおける副作用の証拠 |
ヒトでの使用における新たな情報または副作用の報告 |
リスクベースのアプローチに従い、FDAガイダンスとISO 10993-1に概説されている様々な要因を考慮することにより、製造業者は生物学的危害を効果的に評価し、医療機器に関連するリスクを管理することができる。 包括的な生物学的評価は、潜在的なリスクをプロセスの早い段階で特定し、対処することで、大規模な生物学的試験の必要性を減らすのに役立つ。 [5] .
生体適合性試験とデータ分析
生体適合性試験は、生物学的評価プロセスの重要な側面であり、医療機器の安全性と生体システムとの適合性を保証する。 試験は、最高水準の品質と信頼性を維持するため、医薬品安全性試験実施基準（GLP）及び/又は ISO/IEC 17025の原則に従って実施されなければならない。 [5] . テュフズードなどの試験所は、ISO 10993 シリーズ規格に準拠した GLP 準拠の包括的な生体適合性試験サービスを提供しています。 [5] .
ビッグ3」と呼ばれる生体適合性試験は、ほとんどすべての医療機器に不可欠なものである：
- 細胞毒性：物質が細胞死や損傷を引き起こす可能性を評価する。 ISO 10993-5 は、医療機器材料の細胞毒性ポテンシャルを評価するためのガイダンスと要求事項を提供している。 [7] .
- 刺激性：材料が局所的な組織損傷や炎症を引き起こす可能性を評価する。 ISO 10993-23 は、皮膚刺激性試験において、従来の in vivo 動物試験よりも in vitro 再構築ヒト表皮（RhE）試験法の使用を推奨している。 [7] .
- 感作性：材料がアレルギー性または過敏性反応を引き起こす可能性を評価する。 ISO/TS 11796:2023は、医療機器のin vitro感作バリデーション試験の実施に関する詳細なガイダンスを提供している。 [7] .
テスト記事の準備
生体適合性試験のために試験品を準備する際には、以下を考慮すること：
- 試験品は、最終的な完成形又は代表的な試験品として準備されなければならない。 [12] .
- サブミクロンまたはナノテクノロジーのコンポーネントを使用するデバイスについては、生体適合性への潜在的な影響を評価する。 [12] .
- in-situ重合性材料および/または吸収性材料を試験する場合、装置の機械的故障に起因する生物学的反応の可能性を考慮すること。 [12] .
化学的特性評価
ISO 10993-18:2020 は、リスクマネジメントプロセスにおける医療機器材料の化学的特性評価に焦点を当てている。[10]. 生物学的ハザードを特定し、材料成分からの生物学的リスクを推定・管理するために、医療機器の構成成分を特定し、必要に応じて定量化するための枠組みを提供する。[10].
以下のステップを踏む：
- 建設材料の識別、
- 化学成分の同定と定量化による建築材料の特性評価、
- 製造中に混入した化学物質に関する医療機器の特性評価、
- 臨床使用条件下で化学物質を放出する可能性のある医療機器または構造材料の推定、
- および臨床使用条件下で医療機器から放出される化学物質の測定 [10] .
大規模な生物学的検査の必要性を減らす
包括的な生物学的評価は、潜在的なリスクをプロセスの早い段階で特定し、対処することで、大規模な生物学的試験の必要性を減らすのに役立つ。 [5] . このアプローチは、動物実験を削減する倫理的な取り組みと一致し、生体適合性評価法の進歩に対する産業界と規制当局の取り組みを反映したものである[7]。 [7] .
ISO 10993シリーズの規格に定められたガイドラインに従い、テュフズードやNAMSAのような経験豊富なパートナーと協力することで、メーカーは、医療機器が徹底的かつ準拠した生体適合性試験を受けることを保証することができ、最終的に患者にとってより安全で効果的な製品につながります。 [5] [14] .
法規制とコンプライアンス
医療機器の安全性と有効性を確保するためには、主要な規制や基準を遵守することが不可欠です。 製造業者は、認可を取得し製品を販売するために、規制機関や国際規格が定めるガイドラインを遵守しなければならない。 [7] . 以下の規制上の考慮事項は、医療機器メーカーにとって極めて重要である：
ISO 10993-1に関するFDAガイダンス
米国食品医薬品局(FDA)は、医療機器の国際規格ISO 10993-1の使用に関するガイダンスを提供している。 [1] . このガイダンスは、以下を含む様々なタイプのアプリケーションに適用される：
- 市販前申請（PMA）
- 人道的機器免除（HDEs）
- 治験機器申請（IDEs）
- 市販前届出(510(k))
- デ・ノボのリクエスト [1]
このガイダンス文書は、デバイス・放射線衛生センターと生物製剤評価研究センターが発行したもので、デバイス材料との接触から生じる許容できない生物学的有害反応の可能性を判断する際に製造業者を支援することを目的としている。 [1] . ガイダンスに対するコメントは、オンラインまたは郵送でFDAのDockets Managementに提出することができる。 [1] .
EU医療機器指令とCEマーキング
欧州連合（EU）では、医療機器規則（Medical Devices Regulation 2017/745）が医療機器に一般安全性能要件（GSPR）への適合を求めている。 安全性評価は、ISO 10993-1/EN 30993-1規格で推奨されている毒性学的研究およびその他の研究を指針としている[8]。 [8] .
試験の仕様は、医療機器や材料の種類、その使用目的、機器と身体との接触の性質や時間など、様々な要因が複雑に絡み合って決まる。 [15] .
結論
この記事を通して探求してきたように、医療機器の生物学的評価のためのISO 10993への準拠は、複雑ではあるが、患者の安全を確保し、規制要件を満たすために不可欠なプロセスである。 ISO 10993-1:2018の主要原則を理解し、生物学的危険性を評価し、徹底したリスク管理を行うことで、製造業者はこのプロセスを効果的に進めることができる。 化学的特性評価を含む包括的な生物学的評価は、開発プロセスの早い段階で潜在的なリスクを特定し対処することで、大規模な生物学的試験の必要性を減らすのに役立つ。
最終的には、ISO 10993のような規制要件や国際規格を遵守することが、医療機器の承認取得や世界的な販売には不可欠です。 経験豊富なパートナーと協力し、ISO 10993シリーズの規格に定められたガイドラインに従うことで、メーカーは製品の安全性と有効性を確保し、患者を守り、規制へのコンプライアンスを維持することができます。 強固な生物学的評価プロセスに投資することは、倫理的責任であるだけでなく、医療機器が市場で成功するための重要な要素でもある。
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よくあるご質問
Q: 医療機器の生物学的評価と ISO 10993-1 の関連性は？
A: ISO 10993-1は、リスクマネジメントプロセスの中で必要な生体適合性のステップを特定するための枠組みを概説しているため、医療機器の生物学的評価には不可欠です。
Q: 医療機器の生物学的評価はどのように文書化されますか？
A:
医療機器の生物学的評価の文書は、通常、生物学的評価報告書（BER）を通じて記録される。 本報告書は、生体適合性評価の要求事項をまとめたISO 10993シリーズで定められたガイドラインに準拠している。 BERに記されている主な要素は以下の通り：
デバイスの識別
:使用目的、材料構成、生物学的評価に関連する物理的・化学的特性など、医療機器の詳細な説明。
リスク評価
:機器の使用目的および身体との接触を考慮した、機器に関連する潜在的な生物学的リスクの分析。
テストの選択
:機器の性質、身体との接触時間、身体接触の種類（皮膚、血流、粘膜など）に基づく特定の生物学的検査の選択の正当化。
テスト結果
:細胞毒性、感作性、刺激性、急性全身毒性、遺伝毒性、移植、その他機器に関連する試験を含む。
結果の解釈
:試験結果の包括的な分析と解釈：試験結果が、機器の使用目的に対する安全性要件とどのように整合しているかを強調します。
結論と提言
:機器の生体適合性に関する最終結論と、安全使用のための推奨事項（市販後にさらなる試験やモニタリングが必要となる可能性を含む）。
BERは、知識と経験のある担当者（理想的には資格を有する生物学的安全性評価者を含む）によって編集され、レビューされることが重要である。 この報告書は、規制当局に提出する技術文書の重要な構成要素であり、医療機器が市場に出回る前と後の安全性と有効性を保証するために、規制当局による審査の対象となります。
Q：EN ISO 10993-5と生物学的評価におけるその役割について説明してください。
A:EN ISO 10993-5:2009は、医療機器の細胞毒性を測定するためのin vitro試験法を詳述しています。 これは、潜在的な毒性効果を評価するために、培養細胞を医療機器またはその抽出物と、直接または拡散を介してインキュベートすることを含む。
Q：生物学的評価は、動物実験の必要性をどのように減らすのですか？
A:
生物学的評価は、いくつかの方法で動物実験への依存を減らすことができます：
試験管内試験：
培養細胞や組織を使用することで、動物実験を行うことなく多くの潜在的問題を特定することができる。
材料の特性評価：
使用される材料の特性を理解することは、生物学的反応の予測に役立ち、最初の動物実験の必要性を減らすことができる。
リスク評価：
既存のデータに基づく徹底的なリスク評価により、必要な動物実験の範囲を最小限に抑えることができる。
参考文献
[1]-https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-international-standard-iso-10993-1-biological-evaluation-medical-devices-part-1-evaluation-and
[2]-https://www.fda.gov/medical-devices/biocompatibility-assessment-resource-center/basics-biocompatibility-information-needed-assessment-fda
[3]-https://scc-medical-devices.com/biological-evaluation-biocompatibility-iso-10993/
[4]-https://www.iso.org/standard/68936.html
[5]-https://www.tuvsud.com/en-us/industries/healthcare-and-medical-devices/iso-10993-biological-evaluation-and-biocompatibility-testing
[6]-https://www.nelsonlabs.com/understanding-biological-evaluation-plans/
[7]-https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10800850/
[8]-https://www.mddionline.com/regulatory-quality/regulatory-guidelines-for-biocompatibility-safety-testing
[9]-https://resmart.com/news/post/understanding-iso-10993-biocompatibility-ensuring-safety-in-medical-devices.html
[10] -https://www.iso.org/standard/64750.html
[11] -https://www.bonnier.net.cn/download/d_20181119103126.pdf
[12] -https://www.fda.gov/media/85865/download
[13] https://lne-gmed.com/wp-content/uploads/2021/09/GMED_Guide_Biological_assessment_MD_ISO10993-1_standard-4.pdf
[14] https://namsa.com/services/biological-safety/
[15] https://www.tuvsud.com/en-in/-/media/global/pdf-files/brochures-and-infosheets/tuvsud-iso-10993-biocompatibility-testing-of-medical-devices-global.pdf
ISO 10993、身体接触、リスク管理、刺激性、粘膜、細胞毒性、医療機器、生物学的危険性、リスク管理プロセス、感作性、ナノ材料、生体適合性、化学物質、ISO 10993-1、抽出物、慢性毒性、無傷皮膚、溶出物、生殖毒性、生物学的リスク、皮膚感作性、全身毒性、血液適合性。
