La norme ISO 10993-1 est la pierre angulaire des stratégies de gestion des risquesElle fournit un cadre pour l’évaluation de la biocompatibilité des dispositifs médicaux en examinant les substances chimiques, les substances extractibles, les substances lixiviables et les risques biologiques [1].
[1]
. Ses lignes directrices sont pertinentes non seulement pour les demandes préalables à la mise sur le marché, mais aussi pour divers scénarios réglementaires, ce qui renforce son rôle dans le maintien de normes de sécurité élevées au sein de l’industrie des dispositifs médicaux. En mettant l’accent sur une approche fondée sur les risques, les lignes directrices soulignent l’importance d’un plan d’évaluation approfondi pour traiter efficacement les impacts biologiques potentiels
[1]
.
Cet article présente une vue d’ensemble du processus d’évaluation biologique complète des dispositifs médicaux conformément à la norme ISO 10993. Il se concentrera sur la compréhension de la norme, l’évaluation des dangers biologiques et lagestion des risques, les essais de biocompatibilité et l’analyse des données, ainsi que les considérations réglementaires pour la conformité.
Il soulignera également le fait qu’une évaluation biologique approfondie peut contribuer à réduire la nécessité d’effectuer des tests biologiques approfondis. L’article vise à fournir des conseils aux non-professionnels pour comprendre et naviguer dans le processus complexe de l’évaluation biologique.
Comprendre l’évaluation biologique des dispositifs médicaux
L’évaluation biologique des dispositifs médicaux est initiée dans un cadre structuré de gestion des risques tel que défini par la norme ISO 10993 [2]. [2] . Ce processus est essentiel pour identifier et évaluer les dangers biologiques et les risques associés [2] .
Comment se conformer à la norme ISO 10993 pour l’évaluation biologique des dispositifs médicaux ?
Conformité à la norme ISO 10993 pour l’évaluation biologique des dispositifs médicaux l’évaluation biologique des dispositifs médicaux est essentielle pour garantir la sécurité des patients et répondre aux exigences réglementaires. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié des orientations sur l’utilisation de la norme internationale ISO 10993-1 pour l’évaluation biologique des dispositifs médicaux, qui s’applique à différents types de demandes, notamment les demandes d’autorisation de mise sur le marché (PMA), les exemptions de dispositifs humanitaires (HDE), les demandes d’autorisation de dispositifs expérimentaux (IDE), les notifications de mise sur le marché (510(k)) et les demandes De Novo pour les dispositifs médicaux qui entrent en contact direct ou indirect avec le corps humain.[1]. L’objectif de ce guide est d’aider à déterminer le risque d’une réaction biologique indésirable inacceptable résultant du contact des matériaux constitutifs du dispositif avec le corps, et il fournit des clarifications et des informations actualisées sur l’utilisation de la norme internationale ISO 10993-1 pour étayer les demandes adressées à la FDA. [1] .
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et d’autres autorités compétentes évaluent les dispositifs médicaux qui entrent en contact direct ou indirect avec le corps humain afin de déterminer s’ils sont susceptibles de provoquer une réaction biologique indésirable inacceptable[1]. [1] .
L’évaluation de la biocompatibilité repose sur plusieurs facteurs, notamment la nature du contact, le type de contact, la fréquence et la durée du contact, et les matériaux. [2] . Il est important de noter que c’est l’ensemble du dispositif qui est évalué, et pas seulement les matériaux qui le composent. [2] .
Aspects clés de l’évaluation biologique
Activité obligatoire de gestion des risques : L’évaluation biologique des dispositifs médicaux est une partie obligatoire de l’évaluation de la conformité et une activité de gestion des risques qui doit être planifiée à l’avance conformément aux normes ISO 10993-1 et ISO 14971. [3] .
- Principes généraux : L’ISO 10993-1:2018 spécifie les principes généraux régissant l’évaluation biologique des dispositifs médicaux dans le cadre d’un processus de gestion des risques
[4]
. Il couvre
- Évaluation des données pertinentes existantes provenant de toutes les sources
- Identification des lacunes dans les données disponibles
- Identification des ensembles de données supplémentaires nécessaires à l’analyse de la sécurité biologique du dispositif médical
- Évaluation de la sécurité biologique du dispositif médical [4]
- Applicabilité : La norme s’applique à l’évaluation des matériaux et des dispositifs médicaux susceptibles d’entrer en contact direct ou indirect avec le corps du patient lors de l’utilisation prévue ou avec le corps de l’utilisateur si le dispositif médical est destiné à la protection. [4] . Elle s’applique à l’évaluation biologique de tous les types de dispositifs médicaux, y compris les dispositifs médicaux actifs, non actifs, implantables et non implantables. [4] .
Réalisation d’une évaluation biologique complète
Une évaluation biologique approfondie peut contribuer à réduire la nécessité d’effectuer des tests biologiques approfondis. Le processus comprend
- Collecte et évaluation des données pertinentes existantes provenant de toutes les sources
- Identifier les lacunes dans les données disponibles
- Détermination des ensembles de données supplémentaires nécessaires à l’analyse de la sécurité biologique
- Évaluation de la sécurité biologique du dispositif médical
En suivant cette approche systématique, les fabricants peuvent optimiser leur processus d’évaluation biologique et garantir la conformité aux exigences réglementaires.
Documentation
- Plan d’évaluation biologique (BEP) : Fournit des informations sur la sécurité du produit et la stratégie mise en œuvre pour évaluer la sécurité du dispositif conformément aux normes et lignes directrices disponibles. [15] .
- Rapport d’évaluation biologique (BER) : Un résumé collectif de toutes les données générées et/ou recueillies sur la base du BEP, utilisé pour étayer la sécurité biologique du dispositif médical pendant l’utilisation clinique. [15] .
Aperçu de la norme ISO 10993-1:2018
La norme ISO 10993-1 est la plus largement utilisée pour évaluer la biocompatibilité des dispositifs et matériaux médicaux. Elle fournit un cadre permettant de déterminer les étapes appropriées de la biocompatibilité pour la planification d’une évaluation biologique [5] . Le guide de biocompatibilité de la FDA sur l’utilisation de la norme ISO 10993-1 fournit des éclaircissements et des informations sur l’utilisation de la norme internationale ISO 10993-1 pour étayer les demandes adressées à la FDA. [2] . Les plans d’évaluation biologique doivent faire partie d’un plan structuré dans le cadre d’un processus de gestion des risques, conformément aux normes ISO 10993-1:2018 et ISO 14971. [6] .
Principes clés de l’ISO 10993-1:2018
- Approche de gestion des risques : La norme ISO 10993-1:2018 propose une approche de gestion des risques, exigeant des fabricants qu’ils évaluent la nature, la durée et l’intensité du contact entre le dispositif médical et le corps afin de déterminer le niveau d’essai nécessaire[9]. [9] .
- Catégorisation des dispositifs médicaux : La norme décrit la catégorisation générale des dispositifs médicaux en fonction de la nature et de la durée de leur contact avec le corps[4]. [4] . La norme ISO 10993 divise les dispositifs médicaux en trois catégories principales : les dispositifs de surface, les dispositifs à communication externe et les dispositifs implantables [8]. [8] . Le choix du programme d’essai pour un dispositif d’une catégorie donnée dépend de la durée du contact. [8] .
- Processus d’évaluation : La norme ISO 10993-1:2018 couvre l’évaluation des données pertinentes existantes provenant de toutes les sources, l’identification des lacunes dans l’ensemble des données disponibles et l’identification des ensembles de données supplémentaires nécessaires pour analyser la sécurité biologique du dispositif médical. [4] . La norme s’applique à l’évaluation des matériaux et des dispositifs médicaux susceptibles d’entrer en contact direct ou indirect avec le corps du patient lors de l’utilisation prévue ou avec le corps de l’utilisateur, si le dispositif médical est destiné à la protection. [4] .
- Applicabilité : L’ISO 10993-1:2018 est applicable à l’évaluation biologique de tous les types de dispositifs médicaux, y compris les dispositifs médicaux actifs, non actifs, implantables et non implantables. [4] .
- Essais sur les animaux : La norme ISO 10993-1:2018 stipule que l’expérimentation animale n’est justifiée que lorsque les données scientifiques existantes et les études in vitro ne fournissent pas d’informations adéquates[7]. [7] .
La norme ISO 10993-1:2018 fournit des lignes directrices pour l’évaluation des dangers biologiques découlant de risques tels que les modifications du dispositif médical au fil du temps et la rupture d’un dispositif médical ou d’un composant de dispositif médical qui expose les tissus corporels à des matériaux nouveaux ou inédits [4]. [4] . Une évaluation biologique approfondie, telle que décrite dans la norme, peut contribuer à réduire la nécessité d’effectuer des tests biologiques approfondis en identifiant et en traitant les risques potentiels à un stade précoce du processus[5]. [5] .
Évaluation des risques biologiques et gestion des risques
Le document d’orientation de la FDA intitulé « Use of International Standard ISO 10993-1 » aide l’industrie à préparer diverses applications pour les dispositifs médicaux qui entrent en contact direct ou indirect avec le corps humain.[12]. L’objectif de ce guide est d’aider à déterminer le risque d’une réaction biologique indésirable inacceptable résultant du contact des matériaux constitutifs du dispositif avec le corps. [1] . Elle apporte des précisions et des informations actualisées sur l’utilisation de la norme internationale ISO 10993-1, y compris des recommandations sur les approches fondées sur le risque pour déterminer si des essais de biocompatibilité sont nécessaires. [1] .
Approche basée sur le risque dans les essais de biocompatibilité
- Détermination de la nécessité d’effectuer des essais de biocompatibilité : Une approche basée sur le risque est utilisée pour déterminer si des essais de biocompatibilité sont nécessaires, comme indiqué dans le document d’orientation de la FDA [6]. [6] . Cette approche prend en compte des facteurs tels que la nature du dispositif médical, sa durée de contact avec le corps et le lieu anatomique de son utilisation.[12].
- Matrice modifiée par la FDA : La norme ISO 10993-1 doit être utilisée conjointement avec la matrice modifiée par la FDA pour déterminer les critères d’évaluation de la biocompatibilité pertinents pour une évaluation.[12]. La matrice modifiée par la FDA est utilisée pour évaluer les risques locaux et systémiques en fonction des caractéristiques du dispositif médical.[12].
- Recommandations pour des dispositifs spécifiques : Le guide comprend des recommandations pour la préparation des articles d’essai de biocompatibilité pour les dispositifs contenant des composants submicroniques ou nanotechnologiques et pour les dispositifs fabriqués à partir de matériaux polymérisables et/ou absorbables in situ. [1] . Elle fournit également des recommandations en matière de biocompatibilité lorsque certains matériaux n’entrent en contact qu’avec une peau intacte [1] .
Défis liés à la mise en œuvre d’approches alternatives
L’intégration d’approches alternatives dans les essais de biocompatibilité des dispositifs médicaux a été plus lente que dans d’autres secteurs industriels en raison de l’absence de processus de validation spécialisés et du scepticisme des autorités de réglementation [7] . Les obstacles à la mise en œuvre de tests in vitro supplémentaires pour d’autres paramètres de toxicité sont notamment les suivants :
- Difficultés techniques
- Adaptation lente des protocoles existants
- Méfiance à l’égard de la réglementation
- Manque d’intérêt du public
- Harmonisation intersectorielle
- Accès ouvert à l’information [7]
Réévaluation de l’évaluation biologique
L’évaluation biologique doit être réévaluée en cas de modification de l’un des aspects suivants [13] :
|
Aspect |
Description |
|---|---|
|
Sources ou spécifications des matériaux |
Modification des matériaux utilisés ou de leurs spécifications |
|
Configuration physique |
Modifications de la conception physique ou de la structure du dispositif |
|
Formulation |
Modifications de la composition ou de la formulation du dispositif |
|
Traitement |
Changements dans le processus de fabrication |
|
Emballage primaire ou stérilisation |
Modifications des méthodes d’emballage ou de stérilisation |
|
Instructions du fabricant |
Mises à jour ou révisions des instructions d’utilisation du fabricant |
|
Utilisation prévue |
Changements dans l’utilisation ou l’application prévue du dispositif |
|
Preuves d’effets indésirables chez l’homme |
Nouvelles informations ou rapports sur les effets indésirables chez l’homme |
En adoptant une approche fondée sur le risque et en tenant compte des différents facteurs décrits dans le guide de la FDA et dans la norme ISO 10993-1, les fabricants peuvent évaluer efficacement les dangers biologiques et gérer les risques associés à leurs dispositifs médicaux. Une évaluation biologique complète peut contribuer à réduire la nécessité d’effectuer des tests biologiques approfondis en identifiant et en traitant les risques potentiels à un stade précoce du processus [5]. [5] .
Essais de biocompatibilité et analyse des données
Les tests de biocompatibilité constituent un aspect crucial du processus d’évaluation biologique, garantissant que les dispositifs médicaux sont sûrs et compatibles avec les systèmes biologiques. Les essais doivent être réalisés conformément aux principes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et/ou à la norme ISO/IEC 17025 afin de maintenir les normes de qualité et de fiabilité les plus élevées. [5] . Les laboratoires, tels que TÜV SÜD, proposent une gamme complète de services d’essais de biocompatibilité conformes aux BPL et à la série de normes ISO 10993 [5]. [5] .
Les « trois grands » tests de biocompatibilité, qui sont essentiels pour presque tous les dispositifs médicaux, sont les suivants :
- Cytotoxicité : Évalue le potentiel d’un matériau à provoquer la mort ou la détérioration des cellules. La norme ISO 10993-5 fournit des lignes directrices et des exigences pour l’évaluation du potentiel cytotoxique des matériaux des dispositifs médicaux [7]. [7] .
- Irritation : Évalue le potentiel d’un matériau à provoquer des lésions tissulaires locales ou une inflammation. La norme ISO 10993-23 préconise l’utilisation de l’essai in vitro sur épiderme humain reconstitué (RhE) comme méthode privilégiée par rapport aux essais traditionnels in vivo sur les animaux pour les tests d’irritation cutanée [7] .
- Sensibilisation : Évalue le potentiel d’une matière à provoquer une réaction allergique ou d’hypersensibilité. La norme ISO/TS 11796:2023 fournit des orientations détaillées sur la réalisation d’une étude de validation de la sensibilisation in vitro pour les dispositifs médicaux [7]. [7] .
Préparation des articles de test
Lorsque vous préparez des articles pour les essais de biocompatibilité, tenez compte des éléments suivants :
- Les articles d’essai doivent être préparés sous leur forme finale ou sous la forme d’un article d’essai représentatif. [12] .
- Pour les dispositifs comportant des composants submicroniques ou nanotechnologiques, évaluez leur impact potentiel sur la biocompatibilité. [12] .
- Lors de l’essai de matériaux polymérisables et/ou absorbables in situ, il faut tenir compte du risque de réaction biologique résultant d’une défaillance mécanique du dispositif. [12] .
Caractérisation chimique
La norme ISO 10993-18:2020 porte sur la caractérisation chimique des matériaux des dispositifs médicaux dans le cadre d’un processus de gestion des risques.[10]. Il fournit un cadre pour l’identification et, si nécessaire, la quantification des constituants d’un dispositif médical afin d’identifier les dangers biologiques et d’estimer et de contrôler les risques biologiques liés aux constituants matériels.[10].
Les étapes suivantes sont nécessaires :
- l’identification des matériaux de construction,
- la caractérisation des matériaux de construction par l’identification et la quantification de leurs constituants chimiques,
- la caractérisation du dispositif médical pour les substances chimiques introduites lors de la fabrication,
- estimation de la capacité des dispositifs médicaux ou des matériaux de construction à libérer des substances chimiques dans des conditions d’utilisation clinique,
- et la mesure des substances chimiques libérées par un dispositif médical dans ses conditions d’utilisation clinique [10] .
Réduire la nécessité d’effectuer des tests biologiques approfondis
Une évaluation biologique complète peut contribuer à réduire la nécessité d’effectuer des tests biologiques approfondis en identifiant et en traitant les risques potentiels à un stade précoce du processus [5]. [5] . Cette approche s’inscrit dans le cadre des efforts éthiques visant à réduire les essais sur les animaux et reflète l’engagement combiné de l’industrie et de la réglementation à faire progresser les méthodes d’évaluation de la biocompatibilité [7] .
En suivant les lignes directrices énoncées dans la série de normes ISO 10993 et en travaillant avec des partenaires expérimentés tels que TÜV SÜD et la NAMSA, les fabricants peuvent s’assurer que leurs dispositifs médicaux sont soumis à des tests de biocompatibilité complets et conformes, ce qui aboutit à des produits plus sûrs et plus efficaces pour les patients [5]. [5] [14] .
Considérations réglementaires et conformité
Le respect des principales réglementations et normes est essentiel pour garantir la sécurité et l’efficacité des dispositifs médicaux. Les fabricants doivent respecter les lignes directrices établies par les organismes de réglementation et les normes internationales pour obtenir l’approbation et commercialiser leurs produits [7] . Les considérations réglementaires suivantes sont cruciales pour les fabricants de dispositifs médicaux :
Directives de la FDA sur la norme ISO 10993-1
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis fournit des conseils sur l’utilisation de la norme internationale ISO 10993-1 pour les dispositifs médicaux [1]. [1] . Ces orientations s’appliquent à différents types de demandes, notamment :
- Demandes préalables à la mise sur le marché (PMA)
- Exemptions pour les dispositifs humanitaires (HDE)
- Demandes de dispositifs expérimentaux (IDE)
- Notifications de précommercialisation (510(k))
- Demandes De Novo [1]
Le document d’orientation, publié par le Center for Devices and Radiological Health et le Center for Biologics Evaluation and Research, vise à aider les fabricants à déterminer le risque d’une réaction biologique indésirable inacceptable résultant d’un contact avec les matériaux du dispositif. [1] . Les commentaires sur les lignes directrices peuvent être soumis en ligne ou envoyés par courrier à Dockets Management à la FDA [1] .
Directive européenne sur les dispositifs médicaux et marquage CE
Au sein de l’Union européenne, le règlement 2017/745 sur les dispositifs médicaux exige que les dispositifs médicaux soient conformes aux exigences générales de sécurité et de performance (GSPR). Les évaluations de la sécurité sont guidées par les études toxicologiques et autres recommandées dans la norme ISO 10993-1/EN 30993-1 [8]. [8] .
Les spécifications des tests dépendent d’une combinaison complexe de facteurs, notamment le type de dispositif médical ou de matériau, son utilisation prévue, ainsi que la nature et la durée du contact entre le dispositif et le corps. [15] .
Conclusion
Comme nous l’avons expliqué tout au long de cet article, la conformité à la norme ISO 10993 pour l’évaluation biologique des dispositifs médicaux est un processus complexe mais essentiel pour garantir la sécurité des patients et répondre aux exigences réglementaires. En comprenant les principes clés de la norme ISO 10993-1:2018, en évaluant les dangers biologiques et en menant une gestion des risques approfondie, les fabricants peuvent naviguer efficacement dans ce processus. Une évaluation biologique complète, qui comprend une caractérisation chimique, peut contribuer à réduire la nécessité d’effectuer des essais biologiques approfondis en identifiant et en traitant les risques potentiels à un stade précoce du processus de développement.
En fin de compte, le respect des exigences réglementaires et des normes internationales, telles que la norme ISO 10993, est essentiel pour obtenir l’approbation et commercialiser les dispositifs médicaux dans le monde entier. En travaillant avec des partenaires expérimentés et en suivant les lignes directrices énoncées dans la série de normes ISO 10993, les fabricants peuvent garantir la sécurité et l’efficacité de leurs produits, protéger les patients et respecter les réglementations. Investir dans un processus d’évaluation biologique solide n’est pas seulement une responsabilité éthique, mais aussi un facteur clé du succès des dispositifs médicaux sur le marché.
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FAQ
Q : Quelle est la pertinence de la norme ISO 10993-1 pour l’évaluation biologique des dispositifs médicaux ?
R : La norme ISO 10993-1 fait partie intégrante de l’évaluation biologique des dispositifs médicaux, car elle définit le cadre permettant d’identifier les étapes nécessaires en matière de biocompatibilité dans le cadre d’un processus de gestion des risques.
Q : Comment une évaluation biologique est-elle documentée pour les dispositifs médicaux ?
A :
La documentation d’une évaluation biologique de dispositifs médicaux est généralement consignée dans un rapport d’évaluation biologique (BER). Ce rapport suit les lignes directrices établies par la série ISO 10993, qui décrit les exigences pour l’évaluation de la biocompatibilité. Les éléments clés documentés dans le règlement d’exemption par catégorie sont les suivants
Identification du dispositif
: Une description détaillée du dispositif médical, y compris son utilisation prévue, la composition des matériaux et toutes les propriétés physiques et chimiques pertinentes pour son évaluation biologique.
Évaluation des risques
: Analyse des risques biologiques potentiels associés au dispositif, compte tenu de son utilisation prévue et de son contact avec le corps.
Sélection de tests
: Justification de la sélection de tests biologiques spécifiques en fonction de la nature du dispositif, de sa durée de contact avec le corps et du type de contact avec le corps (par exemple, peau, circulation sanguine ou membranes muqueuses).
Résultats des tests
: Les résultats des essais de biocompatibilité menés conformément à la série ISO 10993, qui peuvent inclure la cytotoxicité, la sensibilisation, l’irritation, la toxicité systémique aiguë, la génotoxicité, l’implantation et d’autres essais pertinents pour le dispositif.
Interprétation des résultats
: Une analyse et une interprétation complètes des résultats des tests, mettant en évidence la manière dont ils s’alignent sur les exigences de sécurité pour l’utilisation prévue du dispositif.
Conclusions et recommandations
: Conclusions finales concernant la biocompatibilité du dispositif et toute recommandation relative à la sécurité de son utilisation, y compris la nécessité éventuelle de procéder à d’autres essais ou contrôles après la mise sur le marché.
Il est important que le REB soit compilé et examiné par un personnel compétent et expérimenté, comprenant idéalement un évaluateur de la sécurité biologique qualifié. Le rapport constitue un élément essentiel de la documentation technique pour les demandes d’homologation et est soumis à l’examen des autorités réglementaires afin de garantir la sécurité et l’efficacité du dispositif médical avant et après sa mise sur le marché.
Q : Pouvez-vous expliquer la norme EN ISO 10993-5 et son rôle dans l’évaluation biologique ?
R : La norme EN ISO 10993-5:2009 détaille les méthodes d’essai in vitro pour déterminer la cytotoxicité des dispositifs médicaux. Il s’agit d’incuber des cellules cultivées avec un dispositif médical ou ses extraits, soit directement, soit par diffusion, afin d’évaluer les effets toxiques potentiels.
Q : Comment l’évaluation biologique permet-elle de réduire la nécessité d’effectuer des essais sur les animaux ?
A :
L’évaluation biologique peut réduire la dépendance à l’égard de l’expérimentation animale de plusieurs manières :
Tests in vitro :
L’utilisation de cellules et de tissus cultivés permet d’identifier de nombreux problèmes potentiels sans avoir recours à l’expérimentation animale.
Caractérisation des matériaux :
La compréhension des propriétés des matériaux utilisés peut aider à prédire les réponses biologiques, réduisant ainsi la nécessité d’effectuer des tests initiaux sur les animaux.
Évaluation des risques :
Une évaluation approfondie des risques basée sur les données existantes peut minimiser l’ampleur des essais sur les animaux nécessaires.
Références
[1] -https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-international-standard-iso-10993-1-biological-evaluation-medical-devices-part-1-evaluation-and
[2] -https://www.fda.gov/medical-devices/biocompatibility-assessment-resource-center/basics-biocompatibility-information-needed-assessment-fda
[3] -https://scc-medical-devices.com/biological-evaluation-biocompatibility-iso-10993/
[4] -https://www.iso.org/standard/68936.html
[5] -https://www.tuvsud.com/en-us/industries/healthcare-and-medical-devices/iso-10993-biological-evaluation-and-biocompatibility-testing
[6] -https://www.nelsonlabs.com/understanding-biological-evaluation-plans/
[7] -https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10800850/
[8] -https://www.mddionline.com/regulatory-quality/regulatory-guidelines-for-biocompatibility-safety-testing
[9] -https://resmart.com/news/post/understanding-iso-10993-biocompatibility-ensuring-safety-in-medical-devices.html
[10] -https://www.iso.org/standard/64750.html
[11] -https://www.bonnier.net.cn/download/d_20181119103126.pdf
[12] -https://www.fda.gov/media/85865/download
[13] -https://lne-gmed.com/wp-content/uploads/2021/09/GMED_Guide_Biological_assessment_MD_ISO10993-1_standard-4.pdf
[14] -https://namsa.com/services/biological-safety/
[15] -https://www.tuvsud.com/en-in/-/media/global/pdf-files/brochures-and-infosheets/tuvsud-iso-10993-biocompatibility-testing-of-medical-devices-global.pdf
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